Cancro al pancreas: spesso la malattia viene diagnosticata troppo tardi per poter influenzare la prognosi di una persona: gli scienziati stanno cercando di cambiare questa situazione. Immagine credit Daniel Stolle.
Il cancro al pancreas non è una malattia che si rivela facilmente, almeno non inizialmente. Il pancreas è nascosto in profondità nell’addome, dietro lo stomaco, quindi i tumori non sono facili da vedere o da palpare. Una persona potrebbe avvertire disturbi gastrointestinali, nausea, mal di schiena, perdita di peso o affaticamento: tutti sintomi che possono essere causati da una varietà di condizioni, la maggior parte delle quali sono molto più comuni del cancro al pancreas.
Quando un individuo sviluppa sintomi sufficientemente preoccupanti da richiedere una visita medica, come urine scure o feci chiare, il cancro si è spesso diffuso. In quattro persone su cinque a cui viene diagnosticata la malattia, il cancro si è diffuso oltre il pancreas e l’intervento chirurgico non è più un’opzione. Una volta che la malattia ha metastatizzato, è quasi sempre mortale. La sopravvivenza a cinque anni per le persone con cancro al pancreas in stadio quattro è solo del 3%.
Individuare precocemente il cancro al pancreas è fondamentale e può salvare vite umane. In uno studio1 i soggetti ad alto rischio di sviluppare il cancro sono stati sottoposti ogni anno a tomografia computerizzata (TC), ecografia endoscopica o risonanza magnetica (RM) per ricercare la malattia. Nell’arco di 23 anni, 26 delle circa 1.700 persone nella coorte sottoposta a sorveglianza hanno sviluppato il cancro al pancreas. Rispetto alle circa 1.500 persone presenti in un database oncologico, i soggetti nel gruppo di sorveglianza avevano maggiori probabilità di ricevere una diagnosi in fase precoce e di avere tumori più piccoli: il 39% aveva un cancro in stadio uno, rispetto a solo il 10% nel gruppo di controllo. Nelle fasi iniziali, il cancro al pancreas può essere rimosso chirurgicamente, migliorando i risultati. Anche il tasso di sopravvivenza a cinque anni è risultato molto più elevato per il gruppo sottoposto a sorveglianza annuale (50% rispetto al 9% del gruppo di controllo).
Lo screening per il cancro al pancreas, tuttavia, è complicato. Al di là della natura vaga dei sintomi precoci, la malattia in sé è molto più rara di molti altri tumori: il rischio nel corso della vita è compreso tra l’1% e il 2%, quindi sottoporre a screening tutti non è fattibile. “È possibile effettuare uno screening universale per il cancro al seno e al colon”, afferma Michael Goggins, gastroenterologo presso la Johns Hopkins University di Baltimora, nel Maryland. “Per il cancro al pancreas, tuttavia, i numeri non tornano”, afferma. L’imaging di routine è raccomandato per alcune persone con un rischio elevato, comprese quelle con una storia familiare della malattia, con alcune varianti genetiche che le rendono più suscettibili o con alcuni tipi di cisti pancreatiche. Ma questi individui rappresentano solo circa il 10-15% dei casi di cancro al pancreas.
Per individuare precocemente il restante 85%, i ricercatori devono prima trovare un modo per identificare più persone con un rischio sufficientemente elevato di contrarre la malattia da poter trarre beneficio dallo screening. Ma anche per le persone con fattori di rischio, identificare la malattia è come cercare un ago in un pagliaio. “L’obiettivo è ridurre la ricerca a “un pagliaio molto piccolo prima di iniziare a cercare”, afferma Suresh Chari, gastroenterologo presso l’MD Anderson Cancer Center di Houston, in Texas.
Allo stesso tempo, i ricercatori necessitano di metodi più semplici per individuare il cancro al pancreas. Gli strumenti di imaging di riferimento attualmente utilizzati dai medici per individuare la malattia – risonanza magnetica ed ecografia endoscopica – sono costosi e non ampiamente disponibili. Pertanto, si sta lavorando per identificare nel sangue dei marcatori biologici, chiamati biomarcatori, che possano segnalare la presenza di un tumore in fase iniziale.
È un problema scoraggiante e urgente. I modelli suggeriscono che entro il 2030 il cancro al pancreas diventerà la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti, superando il cancro del colon-retto, e la terza causa di morte per cancro in Europa. “Stiamo cercando di offrire a più pazienti l’opportunità di curarsi”, afferma Randall Brand, gastroenterologo presso l’Università di Pittsburgh, Pennsylvania.
Rimpicciolire il pagliaio
I fattori di rischio per il cancro al pancreas includono età avanzata, obesità, fumo, alcol e diabete. Ma anche per le persone a rischio, la malattia è rara. Le persone con diabete di tipo 2, ad esempio, hanno un rischio circa doppio, ma questo non è ancora un numero elevato di persone, certamente non sufficiente per sottoporre a screening le decine di milioni di persone che convivono con il diabete negli Stati Uniti. “Dal punto di vista della diagnosi precoce, non è stato molto utile“, afferma Chari.
Negli anni 2000, Chari esaminò attentamente la letteratura scientifica e si imbatté in qualcosa che non aveva mai visto prima: in alcuni casi, il diabete poteva essere non solo un fattore di rischio, ma anche un sintomo del cancro al pancreas. Chari si chiese se avrebbe trovato più tumori al pancreas nelle persone a cui era stata appena diagnosticata la malattia rispetto a quelle che convivevano con la malattia da anni.
Il cancro al pancreas (in rosa) può essere difficile da identificare a causa della posizione del pancreas. Crediti: Alfred Pasieka/SPL
Due studi del suo team – uno su oltre 2.000 persone e uno successivo su quasi 20.000 – hanno scoperto che, nei tre anni successivi alla diagnosi di diabete, gli adulti di età pari o superiore a 50 anni presentavano un rischio molto più elevato di cancro al pancreas rispetto alle persone senza diabete, “Da sei a otto volte superiore a quanto ci si aspetterebbe altrimenti”, afferma Chari. Da allora, Chari e il suo team hanno utilizzato le cartelle cliniche elettroniche per sviluppare un algoritmo che tenta di distinguere tra diabete di tipo 2 normale e diabete associato al cancro al pancreas.
I soggetti appartenenti a quest’ultimo gruppo tendono ad essere più anziani al momento della diagnosi di diabete e i loro livelli di glicemia tendono ad aumentare più rapidamente negli anni precedenti la diagnosi. Tendono anche a perdere peso anziché aumentarlo. Il modello tiene conto dell’età dell’individuo al momento della diagnosi e delle variazioni di peso e dei livelli di glicemia nell’anno precedente la diagnosi. Assegna quindi un punteggio di rischio per il cancro al pancreas e stratifica le persone in tre livelli di rischio, il più alto dei quali comprende persone che hanno circa 20 volte più probabilità di sviluppare la malattia rispetto alla popolazione generale. “Riteniamo che tra il diabete di nuova insorgenza e il punteggio di impatto, abbiamo definito un gruppo ad alto rischio“, afferma Chari.
Chari sta ora testando questo modello in una sperimentazione su quasi 9.000 persone. Metà dei partecipanti riceverà un punteggio di rischio e coloro che saranno identificati come a rischio molto elevato saranno sottoposti a una TAC. L’altra metà, il gruppo di controllo, non riceverà alcuno screening per il cancro al pancreas. Il suo team monitorerà le diagnosi di cancro al pancreas in entrambi i gruppi per cinque anni attraverso cartelle cliniche elettroniche. L’obiettivo è valutare se il punteggio di rischio, combinato con una TAC, consenta di individuare il cancro al pancreas prima rispetto a chi non si sottopone a screening.
Finora, utilizzare il modello per valutare il rischio attraverso le cartelle cliniche è stato semplice. Tuttavia, i partecipanti non si sono sottoposti a una TAC con la rapidità desiderata da Chari. La procedura per ottenere il consenso informato ha ritardato le TAC di tre o quattro mesi, “Che non è ciò che si desidera vedere nella vita reale“, afferma Chari. Il rischio è che questo ritardo possa far perdere loro l’opportunità di trattare precocemente il cancro e migliorare la sopravvivenza.
Nel Regno Unito, si raccomanda che le persone di età pari o superiore a 60 anni, affette da diabete di recente insorgenza e che hanno perso peso si sottopongano a una TAC entro due settimane. Per raggiungere un numero ancora maggiore di persone che soddisfano questi criteri, il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito ha avviato a giugno uno studio pilota per identificare attivamente le persone a rischio, esaminando le cartelle cliniche di circa 300 strutture di assistenza primaria.
“Un esame del sangue sarebbe ancora più semplice di una TAC e un’altra opzione per fare chiarezza“, afferma Chari. I ricercatori devono ancora identificare biomarcatori in grado di rilevare in modo affidabile il cancro al pancreas in fase iniziale, ma la situazione potrebbe presto cambiare.
Caccia al segnale del cancro
Da quando, più di quarant’anni fa, sono iniziati gli sforzi per individuare precocemente il cancro al pancreas, sono stati testati centinaia di potenziali biomarcatori. Ma nessuno di questi è entrato nella pratica clinica di routine. Questo è dovuto in parte alla rarità del cancro al pancreas. Qualsiasi strumento di screening deve avere un livello di accuratezza eccezionalmente elevato per essere utile. “Se si applica un marcatore non perfetto a una popolazione che non presenta un’elevata incidenza di cancro al pancreas, si finirà per ottenere molti falsi positivi”, afferma Brand.
Uno dei primi biomarcatori per il cancro al pancreas, identificato nel 1979, era una proteina presente sulla superficie delle cellule tumorali chiamata CA 19-9. Sebbene alcuni medici la utilizzino ancora per monitorare la risposta al trattamento nei pazienti con cancro al pancreas, non tutti gli individui producono questa proteina e livelli elevati non sono sempre indicativi di cancro, il che ne limita l’utilità.
Altre proteine sembrano più promettenti. Jared Fischer, biologo molecolare presso l’Oregon Health and Science University di Portland e il suo team, stanno lavorando a un test che identifica enzimi chiamati proteasi, che degradano le proteine specifiche del cancro al pancreas. Le proteasi sono presenti naturalmente in tutto il corpo, ma in molti tumori, incluso il cancro al pancreas, gli enzimi aiutano le cellule tumorali a degradare le proteine che conferiscono struttura ai tessuti, come il collagene, aprendo la strada alla crescita del tumore, secondo Fischer.
“Il test del suo gruppo, chiamato test basato sull’attività proteasica con nanosensore magnetico, o PAC-MANN, è poco costoso e richiede meno di una singola puntura in un dito“, afferma Fischer. Prevede che le persone saranno in grado di utilizzare un kit per test domestici per prelevare una piccola quantità di sangue capillare e poi inviarlo a un laboratorio per l’analisi. Il risultato potrebbe essere restituito ai medici affinché ne parlino con il paziente.
Jared Fischer (a sinistra) sta lavorando a un test per identificare le proteasi specifiche del cancro al pancreas. Crediti: OHSU/Christine Torres Hicks
I ricercatori hanno testato il loro sistema su campioni di sangue di 356 persone. Il test ha funzionato bene, ma Fischer afferma che questo accade spesso in piccoli studi iniziali che utilizzano dati provenienti dagli istituti dei ricercatori stessi. “Quando il test viene utilizzato su un numero maggiore di campioni anonimi – il passo successivo per PAC-MANN – le prestazioni spesso calano drasticamente“, afferma. Spera che PAC-MANN eviti questo destino.
Altri team cercano segni di cancro al pancreas in filamenti di RNA. I microRNA (miRNA) aiutano a controllare l’espressione dei geni, compresi quelli che regolano la crescita, la divisione e la proliferazione cellulare. Sia le cellule normali che quelle tumorali rilasciano miRNA e i ricercatori possono sfruttare le differenze nei livelli di espressione di alcuni miRNA per rilevare il cancro. Ma non sono molto specifici. “Si possono trovare facilmente, ma non si è mai certi da dove provengano“, afferma Ajay Goel, ricercatore oncologico presso City of Hope, un’organizzazione per la ricerca e il trattamento del cancro con sede a Duarte, in California.
Goel e i suoi colleghi hanno sviluppato un test in due parti che analizza non solo i miRNA presenti nel sangue, ma anche quelli rilasciati all’interno dei minuscoli esosomi a forma di sacca che le cellule pancreatiche e di altre cellule utilizzano per eliminare i rifiuti. “Questi esosomi presentano marcatori di superficie cellulare unici per ogni tipo di tessuto”, afferma Goel, fornendo ai ricercatori un indizio sulla loro provenienza. L’analisi di entrambi i tipi di RNA migliora l’accuratezza del test limitando sia i falsi positivi che i falsi negativi. “Questo è esattamente l’obiettivo che dovrebbe essere per qualsiasi test di rilevamento”, afferma Goel. In uno studio presentato all’American Association for Cancer Research nel 2024 , che ha coinvolto circa 1.000 persone, il test ha raggiunto un’elevata sensibilità, il che significa che è riuscito a identificare con precisione il 97% delle persone con cancro al pancreas in fase iniziale. La specificità del test, ovvero la sua capacità di identificare con precisione le persone che non hanno la malattia, è stata del 92%.
Un altro potenziale biomarcatore sono i frammenti di DNA che circolano all’esterno delle cellule. I ricercatori possono raccogliere questo DNA libero circolante e trovare segnali di cancro nelle mutazioni che porta con sé, nei pattern dei tag chimici e persino nelle dimensioni dei frammenti di DNA. ClearNote Health, un’azienda di rilevamento del cancro con sede a San Diego, in California, utilizza l’apprendimento automatico per prevedere il rischio di cancro al pancreas sulla base del pattern dei tag chimici presenti sul DNA libero circolante. Il test, chiamato Avantect, ha una sensibilità di circa il 68% nel rilevare il cancro al pancreas in fase iniziale: il 32% delle persone affette dalla malattia otterrà un risultato falso negativo. Il test è più efficace nell’escludere il cancro. Solo il 3% delle persone non affette dalla malattia ha ottenuto un risultato positivo errato.
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Non vi è alcuna garanzia che uno qualsiasi di questi strumenti funzioni sufficientemente bene da essere utilizzato per lo screening, anche nelle popolazioni ad alto rischio. “Potrebbero essere necessari diversi strumenti combinati”, afferma Berkenblit. Ma molti ricercatori sono ottimisti. Klein ha visto emergere alcuni biomarcatori promettenti e sono in corso anche sforzi per migliorare l’imaging incorporando l’intelligenza artificiale. “Questi sono tutti progressi nella giusta direzione”, afferma, “ma non è una strada facile”. Capisce perché le famiglie siano frustrate dalla lentezza dei progressi.
Ma poiché il cancro al pancreas è così impegnativo, anche piccoli miglioramenti possono avere un impatto significativo. Klein studia il cancro al pancreas da decenni. “Quando ho iniziato, il tasso di sopravvivenza era del 5%. Ora è del 13%. È una differenza davvero notevole”, afferma. I biomarcatori in grado di individuare precocemente il cancro al pancreas potrebbero aumentare ulteriormente la sopravvivenza. “Hanno il potenziale per fare la differenza”.
Fonte: Nature