Immagine, la popolazione di cellule muscolari del paziente mostra un’espressione molto forte della proteina di superficie CLEC14A (verde). Credito: Spuler lab, MDC
Chiunque salirà i 285 gradini fino alla piattaforma panoramica della Siegessäule di Berlino o della Colonna della Vittoria, probabilmente avrà un bel po’ di muscoli doloranti il giorno successivo. Le attività fuori dall’ordinario come arrampicarsi su molti gradini o addirittura fare esercizio fisico possono mettere a dura prova i muscoli. Tali attività causano piccole lacrime nelle fibre muscolari, che il corpo ripara da solo.
Anche quando si verificano lesioni, i muscoli attivano un programma di rigenerazione endogena: una riserva di cellule staminali muscolari, note come cellule satelliti, risiede intorno alle fibre muscolari e sono essenziali per la riparazione delle cellule muscolari danneggiate. Queste cellule satellite producono nuove fibre muscolari in un processo che provoca la rigenerazione muscolare. Le persone mantengono questa capacità anche nella vecchiaia. I ricercatori sono particolarmente interessati a queste cellule poiché potrebbero fornire obiettivi per nuovi approcci terapeutici per le persone con malattie muscolari.
Una proteina sopravvalutata
I ricercatori avevano precedentemente ipotizzato che una certa proteina, il fattore di trascrizione PAX7, avesse un ruolo chiave nella rigenerazione muscolare. “Le cellule da cui nascono nuovi muscoli hanno un enorme potenziale per lo sviluppo di terapie geniche per il trattamento dell’atrofia muscolare. E PAX7 è in realtà considerato una proprietà caratteristica delle cellule satelliti per la costruzione muscolare“, afferma il Prof. Simone Spuler.
Lo scienziato e medico Simone Spuler è leader del gruppo di ricerca presso il Centro di ricerca sperimentale e clinica (ECRC), una Istituzione congiunta del Centro di medicina molecolare Max Delbrück nell’associazione Helmholtz (MDC) e Charité – Universitätsmedizin Berlin e dirige il gruppo Myology presso MDC.
Il suo team ha ora riportato sulla rivista Nature Communications che è possibile che i muscoli crescano e si rigenerino senza PAX7. Lo studio ha caratterizzato un sottotipo di cellule satellite precedentemente sconosciute che potrebbe svolgere un ruolo importante nel futuro sviluppo di terapie geniche da cellule staminali muscolari.
“I risultati sorprenderanno sicuramente molti ricercatori nel settore”, afferma il Dott. Andreas Marg, uno scienziato senior nel laboratorio di Spuler e autore principale dello studio. Lui stesso era inizialmente guidato dal presupposto che il fattore di trascrizione fosse cruciale per la crescita muscolare. “In precedenza avevo concentrato la mia ricerca su cellule positive per PAX7. I nostri risultati ci hanno portato su un nuovo percorso“. Il team di ricerca deve la scoperta a una ragazza: Lavin che ha sofferto di una forma genetica di distrofia muscolare sin dalla nascita ed è la protagonista dello studio. Lavin ha tutti i muscoli di una persona sana, ma ognuno dei suoi muscoli è molto piccolo. La muscolatura lungo la colonna vertebrale è particolarmente colpita dalla malattia. Le braccia e le gambe di Lavin sono forti, ma soffre di problemi respiratori e ha difficoltà a chinarsi in avanti e a sollevare la testa.
L’analisi genica mostra che il gene che codifica per la proteina PAX7 è danneggiato in Lavin; le sue cellule non possono produrre questa proteina. L’Ospedale Universitario di Monaco lo ha scoperto nel 2017. Poco dopo, Spuler e Marg hanno appreso di questa mutazione estremamente rara che non era mai stata descritta prima. Lavin ha raggiunto con i suoi genitori il campus di Berlino-Buch, dove gli scienziati hanno prelevato un campione del suo tessuto muscolare. Marg ha usato una nuova procedura per filtrare le cellule satellitari di Lavin e poi le ha impiantate nei topi. Ha osservato che nuove fibre muscolari sono cresciute nei topi dalle cellule di Lavin, nonostante l’assenza di PAX7.
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Spuler presume che PAX7 non sia altrettanto importante per ogni cellula. Questo spiegherebbe perché Lavin può camminare e arrampicarsi relativamente bene, ma non ha quasi forza nel suo diaframma con conseguenti problemi di respirazione. “Potremmo forse sviluppare una terapia genica per Lavin usando lo strumento di editing genetico CRISPR-Cas9”, afferma Spuler. “Tuttavia, per riparare il gene difettoso, CRISPR-Cas9 dovrebbe mirare specificamente alle cellule della muscolatura assiale e ciò non è ancora possibile”. Ma il laboratorio di Spuler sta lavorando intensamente per capire come riparare i geni difettosi nelle cellule muscolari. Per Lavin e la sua famiglia, questa ricerca offre un piccolo barlume di speranza che venga trovata una terapia adatta.
Un nuovo sottotipo di cellule staminali muscolari
Marg e Spuler hanno collaborato allo studio con molti colleghi MDC e con scienziati di istituzioni dell’estero. Il gruppo di ricerca del Prof. Nikolaus Rajewsky presso l’Istituto di biologia dei sistemi medici di Berlino (BIMSB) ha confrontato le cellule di Lavin con quelle donate da persone sane. L’analisi a cellula singola, che esamina l’attività di ciascuna cellula individualmente, ha rivelato una popolazione cellulare precedentemente sconosciuta. In circa il 20 percento dei donatori, anche la maggior parte delle cellule satellite attivate non produce alcun PAX7, anche se le informazioni genetiche sono presenti nelle cellule. Il team ha invece scoperto qualcos’altro in quelle cellule in cui mancava il fattore di trascrizione: CLEC14A, una proteina che si trova in molte cellule dei vasi sanguigni. Questa stessa proteina era altamente espressa nelle cellule staminali muscolari di Lavin.
Il nuovo studio descrive un sottotipo di celle satellitari precedentemente sconosciuto. In primo luogo, i ricercatori hanno identificato queste cellule nella nicchia delle cellule staminali che è dove risiedono le cellule satelliti. In secondo luogo, PAX7 non è presente in queste cellule. In terzo luogo, sono invece presenti altre proteine caratteristiche come CLEC14A. E quarto, nuove fibre muscolari possono essere derivate da questa popolazione cellulare.
Fino ad ora, solo le cellule con PAX7 sono state considerate come target per la ricerca sulla terapia genica che coinvolge le cellule satelliti. Il nuovo studio mostra che anche il sottotipo scoperto dovrebbe svolgere un ruolo nello sviluppo terapeutico.
Fonte, Nature
