Aterosclerosi-immagine credit public domain.
Due studi complementari rivelano come un apporto insufficiente di energia nei macrofagi, cellule immunitarie chiave nelle pareti arteriose, favorisca la progressione dell’aterosclerosi e come questa conoscenza possa portare a diagnosi e terapie future migliori. L’Università della Finlandia Orientale ha avuto un ruolo centrale in entrambi gli studi.
L’aterosclerosi, ovvero l’accumulo di placche di grasso all’interno delle arterie, è la principale causa di infarti e ictus in tutto il mondo. Sebbene il ruolo del colesterolo nella formazione delle placche sia da tempo al centro dell’attenzione, gli scienziati riconoscono sempre più che il sistema immunitario gioca un ruolo decisivo nel determinare se le placche rimangono stabili o diventano instabili e quindi soggette a rottura, con conseguente possibile infarto o ictus.
Nei due studi appena pubblicati, un team internazionale di ricercatori ha dimostrato che la scarsa disponibilità dell’amminoacido glutammina nei macrofagi può determinare il peggioramento delle placche arteriose. I ricercatori hanno anche identificato nuovi metodi per individuare le placche pericolose.
Le cellule immunitarie hanno bisogno di carburante per riparare le arterie danneggiate
I macrofagi sono la squadra di pulizia dell’organismo. All’interno delle placche arteriose, ingeriscono i grassi, rimuovono le cellule morenti e contribuiscono a riparare i tessuti danneggiati. Ma per svolgere questi compiti protettivi, i macrofagi hanno bisogno di energia.
Nel primo studio, pubblicato su Nature Metabolism, i ricercatori hanno scoperto che i macrofagi dipendono fortemente dall’assorbimento di glutammina dall’ambiente circostante per alimentare le loro funzioni rigenerative. Una specifica proteina trasportatrice, SLC7A7, funge da porta d’ingresso che consente alla glutammina di entrare nella cellula. Quando questa porta d’ingresso viene bloccata, i macrofagi perdono energia e funzionano male, con conseguente formazione di placche più grandi e instabili, un noto fattore di rischio per infarti e ictus.
Anche nei campioni di arterie umane, la ridotta attività di questo percorso è stata associata a caratteristiche di placca più pericolose.
“Questi risultati suggeriscono che il ripristino o il supporto del metabolismo dei macrofagi potrebbe un giorno aiutare a stabilizzare le placche e a prevenire infarti o ictus”, dice la Prof.ssa Minna Kaikkonen-Määttä, Università della Finlandia orientale.
Nuovi strumenti per identificare le placche ad alto rischio
Il secondo studio, pubblicato su Cardiovascular Research , si basa su questa intuizione biologica e si avvicina alla clinica. Studiando i macrofagi con tecnologie avanzate a singola cellula, i ricercatori hanno identificato marcatori proteici come TREM2, FOLR2 e SLC7A7 che evidenziano le placche ad alto rischio.
Sulla base di questi marcatori, la PET potrebbe essere utilizzata per rilevare l’attività delle placche infiammatorie anziché limitarsi alla loro dimensione.
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I ricercatori hanno anche scoperto che TREM2 solubile nel sangue può aiutare a distinguere tra placche stabili e sintomatiche, aumentando la possibilità di un futuro esame del sangue per identificare i pazienti a più alto rischio.
Spiegano gli autori:
“L’aterosclerosi è una condizione potenzialmente letale caratterizzata da infiammazione cronica della parete arteriosa. I macrofagi della placca aterosclerotica svolgono un ruolo chiave nel sito di malattia, dove la riprogrammazione metabolica determina la progressione della patogenesi. In questo articolo dimostriamo che la ridotta attività della glutaminasi macrofagica è correlata all’espressione di glutaminasi (GLS)-1 e non di GLS2. Mentre la glutammina sintetasi funge da reostato metabolico che controlla il flusso di nutrienti nelle cellule in vitro, le funzioni riparative dei macrofagi nel contesto dell’aterosclerosi si basano maggiormente sull’afflusso di glutammina. L’aumento del flusso di glutammina è in gran parte mediato dallo scambiatore SLC7A7 nei macrofagi: i macrofagi silenziati da Slc7a7 presentano un ridotto afflusso di glutammina e una ridotta glutaminolisi dipendente da GLS1, ostacolando la segnalazione a valle coinvolta nelle funzioni riparative dei macrofagi. In vivo, la delezione specifica di Slc7a7 nei macrofagi accelera l’aterosclerosi nei topi con una composizione del core necrotico più complessa. Infine, la regolazione intrinseca della glutammina nelle cellule guida il rimodellamento metabolico e trascrizionale dei macrofagi nell’aterosclerosi, deviando il flusso di Gln esogeno per bilanciare le funzioni di rimodellamento e riparazione. Pertanto, scopriamo un ruolo dell’assorbimento di glutammina dipendente da SLC7A7 a monte della glutammina nello sviluppo e nella stabilità della placca aterosclerotica”.
La ricerca riflette una stretta collaborazione internazionale, con l’Università di Barcellona che ha contribuito a entrambi gli studi, tra gli altri. Il primo studio è stato condotto dall’Université Côte d’Azur, mentre il secondo è stato co-diretto dall’Università di Turku.