Gli scienziati hanno scoperto che le cellule cerebrali possono attingere a una scorta nascosta di zucchero per ripulire le proteine tossiche responsabili dell’Alzheimer .
Attivando un enzima chiamato GlyP, reindirizzano lo zucchero immagazzinato verso un percorso protettivo, attenuando i danni nei moscerini e nei neuroni umani. Il digiuno e un farmaco che imita l’effetto di un farmaco innescano lo stesso effetto, suggerendo che farmaci dimagranti e modifiche alla dieta potrebbero un giorno proteggere la nostra memoria.
Zucchero nel cervello: la svolta
Un nuovo studio rivoluzionario del Buck Institute for Research on Aging ha scoperto un nuovo, sorprendente fattore nella lotta contro l’Alzheimer e altre forme di demenza: il metabolismo degli zuccheri nel cervello. Pubblicata su Nature Metabolism, la ricerca dimostra che la scomposizione del glicogeno, una forma di zucchero di riserva, nelle cellule cerebrali può contribuire a proteggere dall’accumulo di proteine tossiche e dalla degenerazione cerebrale.
Il glicogeno è generalmente noto come fonte di energia di riserva, presente nel fegato e nei muscoli. Sebbene piccole quantità siano presenti anche nel cervello, principalmente nelle cellule di supporto chiamate astrociti, il suo ruolo all’interno dei neuroni – le principali cellule di segnalazione del cervello – è stato a lungo considerato irrilevante. Ma questo studio ribalta completamente questa idea.
“Questo nuovo studio mette in discussione questa visione, e lo fa con implicazioni sorprendenti”, afferma il professor Pankaj Kapahi, PhD, ricercatore senior dello studio. “Il glicogeno immagazzinato non si limita a rimanere nel cervello; è coinvolto in patologie”.
L’enzima GlyP protegge i neuroni
Guidato dalla ricercatrice post-dottorato Dr. Sudipta Bar, il team ha scoperto che i neuroni, sia nei modelli di mosca che in quelli umani di malattia di tipo Alzheimer, iniziano ad accumulare glicogeno. Ancora più sorprendente, la proteina tau, nota per la formazione di grovigli dannosi nei pazienti affetti da Alzheimer, sembra legarsi direttamente a questo zucchero, intrappolandolo e impedendone la degradazione.
Questa trappola dello zucchero si rivela un grosso problema. Senza la capacità di scomporre il glicogeno, i neuroni perdono un modo fondamentale per gestire lo stress ossidativo, uno dei principali fattori di invecchiamento e declino cerebrale. Ma quando i ricercatori hanno riattivato un enzima chiamato glicogeno fosforilasi (GlyP), che accelera la scomposizione degli zuccheri, hanno osservato un netto miglioramento. Il danno causato dalle proteine tau è diminuito sia nei moscerini della frutta che nelle cellule cerebrali di origine umana.
Invece di bruciare lo zucchero per produrre energia, questi neuroni lo reindirizzano verso uno speciale percorso protettivo chiamato via del pentoso fosfato. Questo percorso produce molecole come NADPH e glutatione, che aiutano le cellule a disintossicarsi dai sottoprodotti nocivi. “Aumentando l’attività del glicogeno, le cellule cerebrali potrebbero disintossicarsi meglio dalle specie reattive dell’ossigeno nocive , riducendo così i danni e persino prolungando la durata della vita dei moscerini modello taupatia”, ha affermato Bar.
Dieta e farmaci aumentano la protezione
Ancora più promettente, il team ha dimostrato che la restrizione dietetica (DR) – un intervento ben noto per prolungare la durata della vita – ha aumentato naturalmente l’attività del GlyP e migliorato i risultati correlati alla proteina tau nei moscerini. I ricercatori hanno ulteriormente imitato questi effetti farmacologicamente utilizzando una molecola chiamata 8-Br-cAMP, dimostrando che i benefici della DR potrebbero essere riprodotti attraverso l’attivazione farmacologica di questo sistema di eliminazione degli zuccheri. “Questo lavoro potrebbe spiegare perché i farmaci a base di GLP-1, ora ampiamente utilizzati per la perdita di peso, si mostrano promettenti contro la demenza, potenzialmente imitando la restrizione dietetica“, ha affermato Kapahi.
I ricercatori hanno anche confermato un simile accumulo di glicogeno ed effetti protettivi del GlyP nei neuroni umani derivati da pazienti con demenza frontotemporale (FTD), rafforzando il potenziale per le terapie traslazionali. Kapahi afferma che lo studio sottolinea il potenziale del moscerino come sistema modello per scoprire come la disregolazione metabolica influenzi la neurodegenerazione. “Il lavoro su questo semplice animale ci ha permesso di entrare nei neuroni umani in modo molto più mirato“, ha affermato.
Kapahi riconosce inoltre che l’atmosfera altamente collaborativa del Buck è stata un fattore determinante per il lavoro. Il suo laboratorio, con esperienza nell’invecchiamento delle mosche e nella neurodegenerazione, si è avvalso delle competenze in proteomica del laboratorio Schilling e del laboratorio Seyfried (presso l’Università di Emory), nonché del laboratorio Ellerby, esperto in iPSC umane e neurodegenerazione.
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Kapahi afferma che questo studio non solo evidenzia il metabolismo del glicogeno come un eroe inaspettato nel cervello, ma apre anche una nuova direzione nella ricerca di trattamenti contro l’Alzheimer e le malattie correlate. “Scoprendo come i neuroni gestiscono lo zucchero, potremmo aver scoperto una nuova strategia terapeutica: una che mira alla chimica interna della cellula per combattere il declino legato all’età”, afferma. “Mentre continuiamo ad invecchiare come società, scoperte come queste offrono la speranza che una migliore comprensione – e forse un riequilibrio – del codice nascosto dello zucchero nel nostro cervello potrebbe sbloccare potenti strumenti per combattere la demenza“.
Riferimento: Nature Metabolism DOI: 10.1038/s42255-025-01314-w