Alzheimer-Immagine credit public domain.
Un nuovo studio su larga scala ha mappato i primi eventi molecolari che determinano la formazione di aggregati proteici amiloidi dannosi presenti nel morbo di Alzheimer, indicando un nuovo potenziale bersaglio terapeutico.
Pubblicato oggi l’11 giugno su Science Advances, lo studio dei ricercatori del Wellcome Sanger Institute, del Centre of Genomic Regulation (CRG) e dell’Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), ha utilizzato la genomica su larga scala e l’apprendimento automatico per studiare oltre 140.000 versioni di un peptide chiamato Aβ42, che forma placche dannose nel cervello ed è noto per svolgere un ruolo centrale nel morbo di Alzheimer.
Questa ricerca rappresenta un passo significativo verso l’aiuto agli scienziati per trovare nuovi modi per prevenire il morbo di Alzheimer; inoltre, i metodi utilizzati nello studio potrebbero essere ampiamente applicati ad altre reazioni proteiche.
Oltre 55 milioni di persone nel mondo soffrono di demenza e si stima che dal 60 al 70% di questi casi sia dovuto al morbo di Alzheimer. La maggior parte dei trattamenti attuali per l’Alzheimer non rallenta né arresta la malattia, ma aiuta a gestirne i sintomi.
La beta-amiloide (Aβ) è un peptide, ovvero una catena corta di amminoacidi. I peptidi beta-amiloide tendono ad aggregarsi, formando strutture allungate note come fibrille amiloidi. Nel tempo, queste fibrille si accumulano in placche, che sono i segni patologici distintivi di oltre 50 malattie neurodegenerative e, in particolare, svolgono un ruolo cruciale nella malattia di Alzheimer.
Affinché i peptidi Aβ liberi di fluire si convertano in fibrille stabili e strutturate, necessitano di una certa quantità di energia. Lo stato intermedio, di breve durata, immediatamente prima che i peptidi inizino a formare una fibrilla è noto come “stato di transizione”: è estremamente improbabile che si formi, motivo per cui le fibrille non si formano mai nella maggior parte delle persone.
Comprendere queste strutture e reazioni è essenziale per sviluppare terapie in grado di trattare e prevenire le malattie neurodegenerative. Tuttavia, è molto difficile studiare stati di transizione ad alta energia di breve durata con metodi classici. Pertanto, comprendere come l’Aβ inizi ad aggregarsi rimane una sfida importante nella ricerca sull’Alzheimer.
Pertanto, in questo nuovo studio, i ricercatori dell’Istituto Sanger, del Centro di Regolazione Genomica e dell’Istituto di Bioingegneria della Catalogna hanno cercato di comprendere come la modifica genetica dell’Aβ influenzi la velocità della reazione di aggregazione. Nello specifico, i ricercatori hanno esaminato l’Aβ42, un tipo di peptide Aβ con 42 amminoacidi comunemente presente nelle persone con Alzheimer.
I ricercatori hanno utilizzato una combinazione di tre tecniche per gestire contemporaneamente grandi quantità di informazioni su Aβ42. Il team ha utilizzato la sintesi di DNA in parallelo massivo per studiare come la variazione degli amminoacidi in Aβ influenzi la quantità di energia necessaria per formare una fibrilla, e cellule di lievito geneticamente modificate per misurare questa velocità di reazione. Hanno quindi utilizzato l’apprendimento automatico, un tipo di intelligenza artificiale, per analizzare i risultati e generare un panorama energetico completo della reazione di aggregazione della proteina beta-amiloide, mostrando l’effetto di tutte le possibili mutazioni in questa proteina sulla velocità di formazione delle fibrille.
I ricercatori hanno scoperto che solo poche interazioni chiave tra specifiche parti della proteina amiloide avevano una forte influenza sulla velocità di formazione delle fibrille. Hanno scoperto che la reazione di aggregazione di Aβ42 inizia all’estremità della proteina, nota come regione C-terminale, uno dei nuclei idrofobici della proteina, ovvero la regione idrorepellente del peptide, strettamente compattata. Poiché è qui che il peptide inizia ad aggregarsi in una fibrilla, i ricercatori suggeriscono che siano le interazioni nella regione C-terminale a dover essere prevenute per proteggere e curare la malattia di Alzheimer.
Questa è la prima mappa su larga scala di come le mutazioni influenzano il comportamento di una proteina nello stato di transizione, notoriamente difficile da studiare. Identificando le interazioni che guidano la formazione di fibrille amiloidi, il team ritiene che prevenire la formazione di questo stato di transizione potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche, offrendo speranza per futuri trattamenti per l’Alzheimer. Inoltre, i ricercatori sottolineano l’ampia fruibilità del loro metodo, sottolineandone il potenziale di impiego in una vasta gamma di proteine e patologie in studi futuri.
“Misurando gli effetti di oltre 140.000 diverse versioni di proteine, abbiamo creato la prima mappa completa di come le singole mutazioni alterano il panorama energetico dell’aggregazione della proteina beta-amiloide, un processo centrale nello sviluppo del morbo di Alzheimer. Il nostro modello basato sui dati offre la prima visualizzazione ad alta risoluzione dello stato di transizione della reazione, aprendo la strada a strategie più mirate per l’intervento terapeutico”, dice la Dott.ssa Anna Arutyunyan, co-autrice e ricercatrice post-dottorato presso il Wellcome Sanger Institute
La Dott.ssa Benedetta Bolognesi, coautrice senior e responsabile del gruppo di ricerca presso l’Istituto di Bioingegneria della Catalogna, ha dichiarato: “Il nostro studio è innovativo per due motivi: in primo luogo, il nostro metodo di “selezione cinetica” misura la velocità delle reazioni, e lo fa per migliaia di reazioni in parallelo, catturando i veri passaggi limitanti la velocità della reazione di aggregazione. In secondo luogo, combinando le mutazioni, possiamo sondare sistematicamente le interazioni tra le diverse parti della proteina all’inizio della reazione di aggregazione. Questo è fondamentale per comprendere i primi eventi nel processo di aggregazione proteica che porta alla demenza, ma offre anche un valido strumento per analizzare i principali passaggi iniziali di molte reazioni biologiche, non solo quelle che abbiamo studiato finora. Non vedo l’ora di vedere tutti i modi in cui questa strategia verrà impiegata in futuro“.
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Il Dott. Richard Oakley, Direttore Associato di Ricerca e Innovazione presso l’Alzheimer’s Society, ha dichiarato: “La demenza è il più grande problema sanitario e socio-assistenziale del nostro tempo e circa un milione di persone nel Regno Unito convivono con questa condizione devastante. Questo studio sfrutta il potere della tecnologia per colmare un vuoto fondamentale nel puzzle di come le proteine amiloidi tossiche si accumulano nel cervello e migliora la nostra comprensione di come la genetica influenzi il modo in cui questa proteina forma le placche. Con oltre 130 farmaci attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici sulla malattia di Alzheimer e l’urgente necessità di sviluppare trattamenti più efficaci e sicuri, ricerche come questa sono fondamentali per continuare ad ampliare la nostra comprensione dei processi altamente complessi coinvolti nella malattia di Alzheimer. Il nostro appello “Non ti scordar di me” è valido fino a giugno e invitiamo le persone a contribuire a finanziare la ricerca che cambia la vita donando su alzheimers.org.uk/forgetmenotappeal.“
Il Professor Ben Lehner, coautore senior, Responsabile del Dipartimento di Genomica Generativa e Sintetica presso il Wellcome Sanger Institute e Professore di Ricerca ICREA presso il Centre for Genomic Regulation (CRG), ha dichiarato: “L’approccio utilizzato in questo studio apre le porte alla rivelazione delle strutture di altri stati di transizione proteici, compresi quelli implicati in altre malattie neurodegenerative. La scala su cui abbiamo analizzato i peptidi amiloidi era senza precedenti: è qualcosa che non era mai stato fatto prima e abbiamo dimostrato che si tratta di un nuovo e potente metodo da portare avanti. Ci auguriamo che questo ci avvicini ulteriormente allo sviluppo di trattamenti contro il morbo di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative“.