Alzheimer-Immagine: riga superiore: In un modello murino di malattia di Alzheimer, la carenza di litio (a destra) ha aumentato drasticamente i depositi di beta-amiloide nel cervello rispetto ai topi con livelli fisiologici normali di litio (a sinistra). Riga inferiore: Lo stesso valeva per la proteina tau, responsabile dell’accumulo di grovigli neurofibrillari nell’Alzheimer. Crediti: Yankner Lab.
La perdita di litio innesca l’Alzheimer, ma un composto di litio può invertire la malattia nei topi.
Qual è la scintilla iniziale che innesca la progressione distruttiva della memoria causata dal morbo di Alzheimer? Perché alcune persone con alterazioni cerebrali simili a quelle dell’Alzheimer non sviluppano mai demenza? Questi interrogativi tormentano i neuroscienziati.
Ora, un team di ricercatori della Harvard Medical School potrebbe aver trovato una risposta: la carenza di litio nel cervello.
Lo studio, pubblicato su Nature, dimostra per la prima volta che il litio è presente naturalmente nel cervello, lo protegge dalla neurodegenerazione e mantiene la normale funzione di tutti i principali tipi di cellule cerebrali.
I risultati, frutto di 10 anni di lavoro, si basano su una serie di esperimenti condotti sui topi e su analisi di campioni di tessuto cerebrale umano e di sangue prelevati da individui in varie fasi della salute cognitiva.
Gli scienziati hanno scoperto che la perdita di litio nel cervello umano è uno dei primi cambiamenti che portano all’Alzheimer, mentre nei topi una simile deplezione di litio ha accelerato la patologia cerebrale e il declino della memoria.
Il team ha inoltre scoperto che la riduzione dei livelli di litio derivava dal legame con le placche amiloidi e da un assorbimento alterato nel cervello. In un’ultima serie di esperimenti, il team ha scoperto che un nuovo composto di litio che evita la cattura da parte delle placche amiloidi ripristinava la memoria nei topi.
I risultati unificano osservazioni decennali sui pazienti, fornendo una nuova teoria della malattia e una nuova strategia per la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento.
Colpendo circa 400 milioni di persone in tutto il mondo, il morbo di Alzheimer comporta una serie di anomalie cerebrali, come addensamenti della proteina beta-amiloide, grovigli neurofibrillari della proteina tau e la perdita di una proteina protettiva chiamata REST , ma queste non hanno mai spiegato l’intera storia della malattia. Ad esempio, alcune persone con tali anomalie non mostrano segni di declino cognitivo. E i trattamenti sviluppati di recente che prendono di mira la proteina beta-amiloide in genere non invertono la perdita di memoria e riducono solo modestamente il tasso di declino.
È anche chiaro che i fattori genetici e ambientali influenzano il rischio di Alzheimer, ma gli scienziati non hanno ancora capito perché alcune persone con gli stessi fattori di rischio sviluppano la malattia mentre altre no.
Secondo gli autori dello studio, il litio potrebbe rappresentare un anello mancante fondamentale.
“L’idea che la carenza di litio possa essere una causa del morbo di Alzheimer è nuova e suggerisce un approccio terapeutico diverso”, ha affermato l’autore senior Bruce Yankner, Professore di genetica e neurologia presso il Blavatnik Institute dell’HMS, che negli anni ’90 è stato il primo a dimostrare che la beta-amiloide è tossica.
Lo studio alimenta la speranza che un giorno i ricercatori possano utilizzare il litio per curare la malattia nella sua interezza, anziché concentrarsi su un singolo aspetto come la beta-amiloide o la tau, ha affermato.
Una delle principali scoperte dello studio è che, quando la beta-amiloide inizia a formare depositi nelle fasi precoci della demenza, sia negli esseri umani che nei modelli murini, si lega al litio, riducendone la funzione nel cervello. I bassi livelli di litio influenzano tutti i principali tipi di cellule cerebrali e, nei topi, danno origine a cambiamenti simili a quelli del morbo di Alzheimer, tra cui la perdita di memoria.
Gli autori hanno identificato una classe di composti del litio in grado di eludere la cattura da parte della proteina beta-amiloide. Il trattamento dei topi con il composto più potente in grado di eludere la proteina beta-amiloide, l’orotato di litio, ha invertito la patologia del morbo di Alzheimer, prevenuto il danno alle cellule cerebrali e ripristinato la memoria.
Sebbene i risultati debbano essere confermati negli esseri umani attraverso studi clinici, suggeriscono che la misurazione dei livelli di litio potrebbe aiutare a individuare l’Alzheimer precoce. Inoltre, i risultati sottolineano l‘importanza di testare i composti del litio che eludono l’amiloide a scopo terapeutico o preventivo.
Altri composti del litio sono già utilizzati per curare il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore, ma vengono somministrati a concentrazioni molto più elevate che possono essere tossiche, soprattutto per le persone anziane.
Il team di Yankner ha scoperto che l‘orotato di litio è efficace a un millesimo di quella dose, sufficiente a imitare il livello naturale di litio nel cervello. I topi trattati per quasi tutta la loro vita adulta non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità.
“Bisogna fare attenzione quando si estrapolano dati da modelli murini, e non si può mai sapere con certezza finché non si sperimenta in uno studio clinico controllato sull’uomo“, ha affermato Yankner. “Ma finora i risultati sono molto incoraggianti”.
La carenza di litio è un segno precoce dell’Alzheimer
Yankner si interessò al litio mentre lo utilizzava per studiare la proteina neuroprotettiva REST. Scoprire se il litio fosse presente nel cervello umano e se i suoi livelli cambiassero con lo sviluppo e il progredire della neurodegenerazione, tuttavia, richiedeva l’accesso al tessuto cerebrale, che generalmente non è accessibile negli esseri umani viventi.
Per questo motivo il laboratorio ha stretto una partnership con il Rush Memory and Aging Project di Chicago, che possiede una banca di tessuti cerebrali post-mortem donati da migliaia di partecipanti allo studio, che coprono l’intero spettro di patologie e salute cognitiva.
“Avere a disposizione questa gamma di dati era fondamentale perché studiare il cervello nelle fasi avanzate dell’Alzheimer è come osservare un campo di battaglia dopo una guerra”, ha detto Yankner, “ci sono molti danni ed è difficile capire come tutto sia iniziato. Ma nelle fasi iniziali, “prima che il cervello sia gravemente danneggiato, si possono ottenere indizi importanti“, ha aggiunto.
Guidato dal primo autore Liviu Aron, ricercatore associato senior presso lo Yankner Lab, il team ha utilizzato un tipo avanzato di spettroscopia di massa per misurare i livelli di tracce di circa 30 metalli diversi nel cervello e nel sangue di persone cognitivamente sane, di quelle in una fase iniziale di demenza chiamata lieve deterioramento cognitivo e di quelle con Alzheimer in fase avanzata.
Immagine: la carenza di litio ha assottigliato la mielina che ricopre i neuroni (a destra) rispetto ai topi normali (a sinistra). Crediti: Yankner Lab.
Il litio è stato l’unico metallo che presentava livelli notevolmente diversi tra i gruppi e che cambiava nelle fasi iniziali della perdita di memoria. I suoi livelli erano elevati nei donatori cognitivamente sani, ma si riducevano notevolmente in quelli con lieve compromissione o Alzheimer conclamato.
Il team ha replicato i risultati ottenuti su campioni ottenuti da diverse banche del cervello in tutto il Paese.
L’osservazione è in linea con precedenti studi sulla popolazione che dimostrano come livelli più elevati di litio nell’ambiente, compresa l’acqua potabile, siano correlati a tassi più bassi di demenza.
Ma il nuovo studio è andato oltre l’osservazione diretta del litio nel cervello di persone che non avevano ricevuto il litio come trattamento, stabilendo un intervallo che costituisce livelli normali e dimostrando che il litio svolge un ruolo essenziale nella fisiologia del cervello.
“Il litio si è rivelato simile ad altri nutrienti che assumiamo dall’ambiente, come il ferro e la vitamina C”, ha affermato Yankner. “È la prima volta che qualcuno dimostra che il litio esiste a un livello naturale biologicamente significativo, senza doverlo somministrare come farmaco”.
Poi Yankner e colleghi hanno fatto un ulteriore passo avanti. Hanno dimostrato nei topi che la carenza di litio non è semplicemente collegata al morbo di Alzheimer, ma contribuisce anche a favorirne la comparsa.
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La perdita di litio provoca una serie di cambiamenti correlati all’Alzheimer
I ricercatori hanno scoperto che somministrare ai topi sani una dieta povera di litio riduceva i livelli di litio nel cervello a un livello simile a quello dei pazienti con malattia di Alzheimer. Questo sembrava accelerare il processo di invecchiamento, causando infiammazione cerebrale, perdita di connessioni sinaptiche tra i neuroni e declino cognitivo.
Nei modelli murini di Alzheimer, la carenza di litio ha accelerato drasticamente la formazione di placche di beta-amiloide e di strutture simili a grovigli neurofibrillari. La carenza di litio ha anche attivato cellule infiammatorie nel cervello chiamate microglia, compromettendone la capacità di degradare l’amiloide; ha causato la perdita di sinapsi, assoni e mielina che protegge i neuroni; e ha accelerato il declino cognitivo e la perdita di memoria, tutti tratti distintivi del morbo di Alzheimer.
Gli esperimenti sui topi hanno inoltre rivelato che il litio altera l’attività dei geni noti per aumentare o ridurre il rischio di Alzheimer, tra cui il più noto è l’APOE.
Reintegrare il litio somministrando ai topi orotato di litio nell’acqua ha invertito i danni correlati alla malattia e ripristinato la funzione mnemonica, anche nei topi più anziani con malattia in stadio avanzato. In particolare, il mantenimento di livelli stabili di litio nella prima infanzia ha prevenuto l’insorgenza dell’Alzheimer, una scoperta che ha confermato che il litio alimenta il processo patologico.
“Ciò che mi colpisce di più del litio è l’effetto diffuso che ha sulle varie manifestazioni dell’Alzheimer. Non ho mai visto niente di simile in tutti gli anni in cui ho lavorato su questa malattia”, ha affermato Yankner.
Immagine:il trattamento dei topi con l’orotato di litio (riga superiore), che elude l’amiloide, ha ridotto la beta amiloide (sinistra) e la tau (destra) in modo molto più efficace rispetto al carbonato di litio (riga inferiore). Credito: Yankner Lab
Una strada promettente per la cura dell’Alzheimer
Alcuni studi clinici limitati sul litio per il morbo di Alzheimer hanno dimostrato una certa efficacia, ma i composti del litio utilizzati, come il carbonato di litio, standard in ambito clinico, possono essere tossici per le persone anziane alle dosi elevate normalmente utilizzate in clinica.
La nuova ricerca spiega perché: la beta-amiloide sequestrava questi altri composti del litio prima che potessero funzionare. Yankner e colleghi hanno scoperto l’orotato di litio sviluppando una piattaforma di screening che analizza una libreria di composti per individuare quelli che potrebbero bypassare la beta-amiloide. Altri ricercatori possono ora utilizzare la piattaforma per cercare ulteriori composti del litio che eludono la beta-amiloide e che potrebbero essere ancora più efficaci.
“Una delle scoperte più entusiasmanti per noi è stata quella di osservare effetti profondi con questa dose estremamente bassa”, ha affermato Yankner.
Se replicato in ulteriori studi, i ricercatori affermano che lo screening del litio tramite esami del sangue di routine potrebbe un giorno offrire un modo per identificare gli individui a rischio di Alzheimer che potrebbero trarre beneficio da un trattamento per prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia.
Studiare i livelli di litio nelle persone resistenti all’Alzheimer man mano che invecchiano potrebbe aiutare gli scienziati a stabilire un livello target da mantenere nei pazienti per prevenire l’insorgenza della malattia, ha affermato Yankner.
Poiché non è stato ancora dimostrato che il litio sia sicuro o efficace nel proteggere dalla neurodegenerazione negli esseri umani, Yankner sottolinea che le persone non dovrebbero assumere composti di litio da sole. Ha tuttavia espresso un cauto ottimismo sul fatto che l’orotato di litio o un composto simile entreranno nella sperimentazione clinica nel prossimo futuro e potrebbero in definitiva cambiare la storia del trattamento dell’Alzheimer.
“La mia speranza è che il litio possa avere un effetto più profondo delle terapie anti-amiloide o anti-tau, non solo attenuando ma addirittura invertendo il declino cognitivo e migliorando la vita dei pazienti“, ha affermato