Uno studio che ha confrontato il profilo di espressione genica del morbo di Alzheimer con quello innescato da 1.300 farmaci approvati, ha identificato una combinazione di due farmaci antitumorali come potenziale trattamento per la forma più comune di demenza. I ricercatori dell’Università della California a San Francisco e del Gladstone Institutes hanno scoperto che alcuni farmaci antitumorali possono aiutare a contrastare i cambiamenti cerebrali causati dal morbo di Alzheimer. Questa scoperta potrebbe portare a trattamenti che rallentano o potenzialmente invertono i sintomi della malattia.
Per iniziare, gli scienziati hanno esaminato come l’Alzheimer altera l’attività genica nelle singole cellule cerebrali. Hanno poi cercato farmaci approvati dalla FDA che producessero l’effetto opposto sull’espressione genica.
La loro attenzione si è concentrata sui farmaci in grado di correggere i cambiamenti nei neuroni e nelle cellule gliali, entrambi alterati durante la progressione dell’Alzheimer.
Il team ha inoltre esaminato milioni di cartelle cliniche anonime e ha scoperto che le persone che avevano assunto alcuni di questi farmaci per problemi di salute non correlati avevano meno probabilità di sviluppare l’Alzheimer.
Infine, quando i ricercatori hanno testato i due farmaci più promettenti (entrambi originariamente sviluppati per curare il cancro) su topi con sintomi simili a quelli dell’Alzheimer, i risultati sono stati sorprendenti: il trattamento ha ridotto i danni cerebrali e ha contribuito a ripristinare la funzione della memoria negli animali.
“Il morbo di Alzheimer comporta cambiamenti complessi nel cervello, il che lo ha reso difficile da studiare e curare, ma i nostri strumenti computazionali hanno aperto la possibilità di affrontare direttamente la complessità“, ha affermato Marina Sirota, PhD, Direttrice ad interim dell’UCSF Bakar Computational Health Sciences Institute, Prof.ssa di pediatria e co-autrice senior dell’articolo. “Siamo entusiasti che il nostro approccio computazionale ci abbia condotto a una potenziale terapia combinata per l’Alzheimer basata su farmaci esistenti approvati dalla FDA”.
I risultati sono stati pubblicati su Cell il 21 luglio. La ricerca è stata finanziata in parte dai National Institutes of Health e dalla National Science Foundation.
Big data da pazienti e cellule indicano una nuova terapia per l’Alzheimer
Il morbo di Alzheimer colpisce 7 milioni di persone negli Stati Uniti e causa un’inesorabile declino delle capacità cognitive, dell’apprendimento e della memoria. Eppure, decenni di ricerca hanno prodotto solo due farmaci approvati dalla FDA, nessuno dei quali è in grado di rallentare significativamente questo declino.
“L’Alzheimer è probabilmente il risultato di numerose alterazioni in molti geni e proteine che, insieme, compromettono la salute del cervello“, ha affermato Yadong Huang, MD, PhD, ricercatore senior e Direttore del Center for Translational Advancement di Gladstone, Professore di neurologia e patologia presso l’UCSF e coautore senior dell’articolo. “Questo rende molto difficile lo sviluppo di farmaci, che tradizionalmente produce un singolo farmaco per un singolo gene o proteina che causa la malattia”.
Il team ha utilizzato dati pubblicamente disponibili da tre studi sul cervello affetto da Alzheimer, che hanno misurato l’espressione genica a livello di singole cellule in cellule cerebrali di donatori deceduti con o senza malattia di Alzheimer. Hanno utilizzato questi dati per produrre firme di espressione genica per la malattia di Alzheimer nei neuroni e nella glia.
I ricercatori hanno confrontato queste firme con quelle trovate nella Connectivity Map, un database di risultati ottenuti testando gli effetti di migliaia di farmaci sull’espressione genica nelle cellule umane.
Su 1.300 farmaci, 86 hanno invertito l’espressione genica dell’Alzheimer in un tipo di cellula e 25 l’hanno invertita in diversi tipi di cellule del cervello. Ma solo 10 erano già stati approvati dalla FDA per l’uso negli esseri umani.
Esaminando attentamente i dati archiviati nell’UC Health Data Warehouse, che include informazioni sanitarie anonime su 1,4 milioni di persone di età superiore ai 65 anni, il gruppo ha scoperto che molti di questi farmaci sembravano aver ridotto nel tempo il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer.
“Grazie a tutte queste fonti di dati esistenti, siamo passati da 1.300 farmaci a 86, a 10, a soli 5″, ha affermato Yaqiao Li, PhD, ex studente laureato presso l’UCSF nel laboratorio di Sirota, ora ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Huang a Gladstone e autore principale dell’articolo. “In particolare, la ricchezza di dati raccolti da tutti i centri sanitari dell’UC ci ha indirizzato direttamente ai farmaci più promettenti. È un po’ come una simulazione di studio clinico“.
Una terapia combinata pronta per il grande pubblico
Li, Huang e Sirota hanno scelto 2 farmaci antitumorali tra i 5 principali candidati per i test di laboratorio. Hanno previsto che un farmaco, il Letrozolo, avrebbe curato l’Alzheimer nei neuroni e un altro, l’Irinotecan, avrebbe aiutato la glia. Il Letrozolo è solitamente usato per trattare il cancro al seno; l’Irinotecan è solitamente usato per trattare il cancro al colon e ai polmoni.
Il team ha utilizzato un modello murino di malattia di Alzheimer aggressiva con molteplici mutazioni correlate alla malattia. Con l’invecchiamento, i topi hanno manifestato sintomi simili a quelli dell’Alzheimer e sono stati trattati con uno o entrambi i farmaci.
La combinazione dei due farmaci antitumorali ha invertito molteplici aspetti dell’Alzheimer nel modello animale. Ha annullato le firme di espressione genica nei neuroni e nella glia emerse con il progredire della malattia. Ha ridotto sia la formazione di aggregati proteici tossici sia la degenerazione cerebrale. E, soprattutto, ha ripristinato la memoria.
Spiegano gli autori:
“La malattia di Alzheimer (MA) è una malattia neurodegenerativa multifattoriale caratterizzata da alterazioni molecolari eterogenee in diversi tipi cellulari, che pongono sfide significative per lo sviluppo di trattamenti. Per affrontare questo problema, abbiamo introdotto una strategia di scoperta di farmaci multi-target e specifica per tipo di cellula, basata su dati umani ed evidenze dal mondo reale. Questo approccio integra la trascrittomica a singola cellula, i database di perturbazione dei farmaci e le cartelle cliniche. Utilizzando questo framework, Letrozolo e Irinotecan sono stati identificati come una potenziale terapia combinata, ciascuno mirato alle alterazioni dell’espressione genica correlate alla malattia di Alzheimer rispettivamente nei neuroni e nelle cellule gliali. In un modello murino di MA con depositi sia di Aβ che di tau, questa terapia combinata ha migliorato significativamente le prestazioni mnemoniche e ridotto le patologie correlate alla malattia di Alzheimer rispetto ai trattamenti con veicolo e monofarmaco. L’analisi trascrittomica a singolo nucleo ha confermato che la terapia ha invertito le reti geniche associate alla malattia in modo specifico per tipo di cellula. Questi risultati evidenziano la promessa di terapie combinate mirate al tipo di cellula per affrontare malattie multifattoriali come l’Alzheimer e gettano le basi per una medicina di precisione su misura per profili clinici e trascrittomici specifici del paziente”.
“È entusiasmante vedere la validazione dei dati computazionali in un modello murino di Alzheimer ampiamente utilizzato”, ha affermato Huang. Si aspetta che la ricerca avanzi presto in una sperimentazione clinica, in modo che il team possa testare direttamente la terapia combinata sui pazienti affetti da Alzheimer.
Ha detto Sirota: “Speriamo che questo studio possa essere rapidamente tradotto in una soluzione reale per milioni di pazienti con Alzheimer“.
Fonte: Cell