Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-
I topi raggiungono il crepuscolo della loro vita intorno ai due anni, l’equivalente approssimativo di 80 anni umani. E quando i ricercatori introducono mutazioni specifiche nei topi e poi li invecchiano, i topi possono diventare smemorati e irritabili, mostrando infine segni della malattia di Alzheimer non dissimili da quelli di molti esseri umani anziani.
Ora, uno studio, pubblicato sulla rivista Immunity, dimostra che le microglia, le cellule immunitarie del cervello, appassiscono quando l’Alzheimer si diffonde sia nei topi che negli esseri umani e che APOE4, una variante genetica chiave implicata nell’Alzheimer, può mediare questi cambiamenti.
“I topi più anziani e quelli con la variante APOE4, hanno queste cellule immunitarie esaurite e affaticate nel cervello e abbiamo scoperto un fenomeno simile nei set di dati umani”, afferma Sohail Tavazoie, Professore del Leon Hess alla Rockefeller University. Il team ha chiamato questa nuova classe di cellule esaurite TIM, che sta per microglia infiammatoria terminale. Le cellule TIM hanno perso la capacità di rimuovere efficacemente la placca dal cervello e quindi potrebbero contribuire all’Alzheimer.
Lo studio fa luce anche su come il farmaco Aducanumab per l’Alzheimer potrebbe interagire con le cellule immunitarie nel cervello. “Quando i topi con la variante APOE4 sono stati trattati con Aducanumab, abbiamo scoperto che il loro TIM riacquistava alcune funzionalità”, afferma Alon Millet, un ricercatore del laboratorio Tavazoie.
Età e infiammazione
Gli esseri umani sono portatori di una delle tre varianti del gene APOE: APOE2, APOE3 e APOE4. Il lavoro precedente del laboratorio Tavazoie ha dimostrato che queste varianti possono svolgere un ruolo fondamentale nel modo in cui il corpo risponde alle malattie dal cancro al COVID, ma il legame tra il morbo di Alzheimer e l’APOE4 è particolarmente consolidato: la variante APOE4, portata da circa il 20% dei pazienti della popolazione, è considerato uno dei più forti fattori di rischio genetico per l’Alzheimer.
Tavazoie, Millet e Jose Ledo (ora membro della facoltà presso l’Università di Medicina della Carolina del Sud) hanno trascorso quattro anni sviluppando modelli murini di malattia di Alzheimer che esprimevano varianti APOE umane e poi li hanno invecchiati per avere un’idea migliore di come l’APOE4 influenza il loro cervello e come l’Alzheimer prende piede. “Generare sistematicamente questi topi è stata un’impresa importante“, afferma Tavazoie. “Si trattava di un progetto in corso reso possibile dall’unione delle competenze specifiche di Jose e Alon.”
Il team ha poi costruito un atlante unicellulare di cellule immunitarie cerebrali in questi topi e ha identificato una popolazione di microglia piena di segni di stress e infiammazione che non erano stati descritti in precedenza.
Il cervello dei topi con APOE4 è stato invaso dalle cellule TIM, il termine che indica la microglia infiammatoriua terminale, mentre altre varianti avevano relativamente meno TIM. Una volta saputo cosa cercare, il team ha iniziato a trovare TIM anche nel tessuto cerebrale umano donato da pazienti con la variante APOE4. I risultati suggeriscono che l’APOE4 può aumentare il rischio di Alzheimer logorando le cellule immunitarie del cervello.
I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento dei topi con il farmaco per l’Alzheimer Aducanumab, recentemente approvato, ha migliorato la loro condizione e ha riabilitato le cellule TIM danneggiate. È interessante notare che gli effetti del farmaco erano molto più pronunciati nei topi con APOE4. E sebbene tali risultati preliminari non possano essere tradotti immediatamente in clinica, “Questo potrebbe essere un primo indizio che Aducanumab funziona in modo diverso con genotipi diversi“, afferma Millet. “È qualcosa che i medici dovrebbero esaminare”.
Aiutare il sistema immunitario ad aiutare se stesso
Alcuni ricercatori sospettano che un sistema immunitario sano elimini la placca prima che si accumuli nel cervello e che l’Alzheimer sia ciò che accade quando quel sistema fallisce e la placca si accumula. Secondo questa teoria, riabilitare le microglia troppo stanche per svolgere il proprio lavoro può dare al cervello la spinta di cui ha bisogno per proteggersi. Se così fosse, le cellule TIM rappresenterebbe un promettente bersaglio terapeutico.
“Le cellule TIM restano immerse in questo ambiente infiammato per anni fino a quando non sono più in grado di farcela”, afferma Millet. “Se riuscissimo a riportarle a uno stato sano, forse il sistema immunitario sarebbe in grado di tenere sotto controllo l’Alzheimer“.
Su questo fronte, il team esplorerà ora le molecole di segnalazione che portano alla formazione delle TIM, con l’obiettivo di contribuire allo sviluppo di farmaci che interferiscono con il processo, mantenendo le microglia sane e riducendo il declino cognitivo. A lungo termine, ciò potrebbe portare a una nuova terapia per l’Alzheimer.
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Il team esaminerà anche se le microglia infiammatorie terminali esistono anche in altre malattie. Millet sospetta che, sebbene le TIM siano finora sfuggite all’attenzione, queste cellule immunitarie esaurite potrebbero essere coinvolte anche in altre malattie del cervello, dai tumori al morbo di Parkinson. “L’infiammazione provoca l’accumulo delle TIM, quindi forse quello che stiamo vedendo non è specifico dell’Alzheimer“, dice il ricercatore. “La maggior parte delle microglia potrebbe trasformarsi in TIM se diamo loro abbastanza tempo“.
Fonte: Immunity
