Morbo di Parkinson-immagine fonte: Pixabay/CC0 Dominio pubblico
Il morbo di Parkinson (MP) è una malattia neurodegenerativa che causa la progressiva perdita dei neuroni che producono dopamina in una regione del cervello chiamata substantia nigra. I suoi sintomi caratteristici includono tremori, rallentamento dei movimenti, rigidità muscolare e difficoltà di equilibrio.
Sebbene al momento non esista una cura per la malattia, alcuni farmaci possono aiutare a gestirne i sintomi. Comprendere come il morbo di Parkinson danneggi i neuroni che producono dopamina potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove terapie in grado di rallentare efficacemente la progressione della malattia.
Studi precedenti hanno evidenziato un legame tra il morbo di Parkinson e l’accumulo di colesterolo nel cervello. Tuttavia, i tentativi di rallentare la progressione della malattia riducendo la produzione di colesterolo hanno avuto finora un successo limitato.
I ricercatori dell’Università Medica di Nanchino si sono proposti di esplorare il possibile contributo del trasportatore a cassetta legante ATP A1 (ABCA1), una proteina che trasporta il colesterolo nel cervello, alla malattia di Parkinson.
I risultati del loro studio, pubblicati su Nature Neuroscience, suggeriscono che questa proteina svolga un ruolo nell’accumulo di colesterolo legato al danno neuronale associato al morbo di Parkinson, identificando al contempo un nuovo possibile bersaglio molecolare per il trattamento della malattia.
Tracciamento del trasporto del colesterolo tra le cellule cerebrali
I ricercatori hanno analizzato i dati ricavati da tessuti post mortem di pazienti affetti da malattia di Parkinson, concentrandosi sulle alterazioni delle vie metaboliche legate al colesterolo e sull’espressione di ABCA1. Hanno inoltre studiato modelli murini che riproducono alcune caratteristiche della malattia di Parkinson e cellule coltivate in laboratorio.
Il loro obiettivo principale era comprendere meglio come l’espressione di ABCA1 influenzi il trasporto e l’accumulo di colesterolo. Le loro analisi hanno quindi esaminato anche gli astrociti, cellule cerebrali coinvolte nel rifornimento di colesterolo ai neuroni.
“Abbiamo identificato ABCA1 come un regolatore critico dell’omeostasi del colesterolo nel morbo di Parkinson”, hanno scritto Feng-xia Ma, Xin-xin Zhao e i loro colleghi nel loro articolo. “Dimostriamo che l’espressione di ABCA1 è elevata nella substantia nigra di cervelli di pazienti affetti da Parkinson post-mortem e in un modello murino di Parkinson, con analisi regionali che rivelano alterazioni preferenziali nei circuiti nigrali e striatali“.
Le analisi del team hanno rivelato che l’ABCA1 negli astrociti provoca un rilascio eccessivo di colesterolo, contribuendo al suo accumulo nei neuroni. L’ABCA1 nei neuroni, d’altro canto, sembra facilitare l’ingresso del colesterolo nei lisosomi, piccoli compartimenti all’interno delle cellule che scompongono e riciclano i materiali indesiderati.
Il team ha scoperto che il colesterolo si accumulava successivamente all’interno dei lisosomi, compromettendo i processi di riciclo cellulare e portando a un accumulo anomalo della proteina α-sinucleina. Questa proteina, che normalmente contribuisce a regolare la comunicazione tra le cellule nervose, può ripiegarsi in modo anomalo nel cervello delle persone affette da malattia di Parkinson e formare degli aggregati, contribuendo al danno neuronale.
Un possibile bersaglio per i futuri trattamenti contro il Parkinson
Durante i loro esperimenti, il team ha anche provato a silenziare il gene Abca1 e a ridurre la produzione della proteina ABCA1 nel cervello dei topi utilizzando virus geneticamente modificati, chiamati virus adeno-associati (AAV). Nel modello murino di malattia di Parkinson, il silenziamento del gene ha ridotto il danno neuronale e le menomazioni motorie simili a quelle della malattia di Parkinson.
“Il silenziamento genetico di Abca1 negli astrociti o nei neuroni dopaminergici attenua la neurodegenerazione e i deficit comportamentali in vivo“, hanno scritto gli autori.
Ma, Zhao e i loro colleghi hanno anche analizzato diverse sostanze per identificare quelle in grado di inibire l’attività dell’ABCA1. Una di queste, il citrato di magnesio, ha ridotto la perdita di neuroni produttori di dopamina nel modello murino.
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“Abbiamo identificato il citrato di magnesio come un inibitore di ABCA1 e dimostrato che riduce la perdita di neuroni dopaminergici in un modello murino di malattia di Parkinson”, hanno scritto Ma, Zhao e i loro colleghi. “I nostri risultati identificano una via metabolica del colesterolo dipendente da ABCA1 alla base della patogenesi del Parkinson e supportano l’inibizione di ABCA1 come potenziale strategia per modificare il decorso della malattia”.
Questo recente studio potrebbe aprire una nuova strada per la ricerca sul morbo di Parkinson e contribuire agli sforzi in corso per sviluppare trattamenti efficaci. In particolare, gli effetti benefici del citrato di magnesio non sono ancora stati dimostrati nell’uomo. Studi con altri modelli animali di Parkinson che confermino il potenziale terapeutico della sostanza potrebbero in futuro spianare la strada a sperimentazioni cliniche sull’uomo.
Fonte: Nature Neuroscience