Gliomi diffusi della linea mediana-immagine credit public domain
Una nuova ricerca condotta da Stanford Medicine ha dimostrato che un farmaco antiepilettico già esistente rallenta la crescita di un gruppo devastante di tumori infantili. Questi tumori, chiamati gliomi diffusi della linea mediana, colpiscono il cervello e il midollo spinale. Colpiscono dai 300 ai 400 bambini statunitensi ogni anno e hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni di circa l’1%.
Lo studio, che sarà pubblicato il 17 settembre su Nature Medicine, ha dimostrato che un farmaco chiamato Levetiracetam rallenta la crescita dei tumori interrompendo le loro connessioni elettriche con i neuroni sani.
Inoltre, i dati ricavati dalle cartelle cliniche di pazienti affetti da glioma diffuso della linea mediana trattati con Levetiracetam hanno mostrato che, in media, questi pazienti vivevano più a lungo rispetto a quelli che non lo avevano assunto. I ricercatori stanno ora pianificando studi clinici per valutare ulteriormente l’efficacia del farmaco.
L’autrice principale dello studio è Tara Barron, PhD, che era ricercatrice post-dottorato presso la Stanford Medicine quando è stato svolto il lavoro e ora è Prof.ssa assistente di patologia presso l’University of Texas Southwestern Medical Center.
Questa scoperta è uno dei frutti di un nuovo campo di ricerca chiamato neuroscienze del cancro, di cui Monje è stato pioniere per studiare come le cellule maligne si connettono al sistema nervoso sano e ne dirottano i segnali per alimentare la propria crescita.
“Questo farmaco interrompe farmacologicamente un’importante connessione tra il cancro e il sistema nervoso”, ha affermato Monje. “Un aspetto particolarmente promettente delle nuove scoperte è stata la constatazione che il Levetiracetam agisce attraverso un meccanismo diverso nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane“, ha aggiunto, “aumentando la probabilità che il farmaco possa attaccare il cancro senza compromettere la funzionalità delle cellule sane”.
Tumori che sfruttano i normali segnali cerebrali
Una precedente ricerca della Stanford Medicine ha scoperto che i gliomi diffusi della linea mediana utilizzano i segnali provenienti dalle cellule cerebrali sane, che le raggiungono tramite connessioni elettriche intercellulari chiamate sinapsi, per alimentare la loro crescita maligna. Un tipo di sinapsi che stimola in modo significativo la crescita dei gliomi diffusi della linea mediana sono le sinapsi GABAergiche. La scoperta è stata fatta nel glioma pontino intrinseco diffuso, noto anche come DIPG, un tipo letale di glioma della linea mediana che si sviluppa nel tronco encefalico.
I tumori cerebrali tendono a causare convulsioni, quindi alcuni pazienti ricevono farmaci antiepilettici. Il Levetiracetam, noto anche con il nome commerciale Keppra, riduce l’eccessiva segnalazione eccitatoria tra i neuroni sani. Viene spesso somministrato ai pazienti con tumore cerebrale che manifestano convulsioni o per prevenirle, poiché ha pochi effetti collaterali e non interagisce con altri farmaci.
Alcuni studi precedenti avevano suggerito che i pazienti affetti da tumore cerebrale trattati con Levetiracetam potessero vivere più a lungo rispetto a quelli non trattati con il farmaco, ma i risultati erano contrastanti. Per approfondire questa ipotesi, il team di Monje ha utilizzato i dati delle cartelle cliniche di 218 pazienti pediatrici affetti da tumore cerebrale, curati in due centri medici universitari. Tutti i pazienti presentavano gliomi di alto grado, tumori aggressivi che originano dalle cellule gliali del sistema nervoso centrale, ma non tutti i tumori avevano origine nella stessa sede.
Analizzando i dati in base al tipo e alla localizzazione dei tumori, gli scienziati hanno scoperto che il Levetiracetam era associato a una maggiore sopravvivenza nei pazienti con gliomi diffusi della linea mediana, ovvero gliomi di alto grado che originano nel tronco encefalico, nel talamo o nel midollo spinale. Tuttavia, i pazienti con gliomi emisferici di alto grado, che si sviluppano in altre parti del cervello, non hanno mostrato una maggiore sopravvivenza con l’assunzione del farmaco. I ricercatori hanno quindi deciso di approfondire lo studio del comportamento del farmaco in questi due tipi di tumore.
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Tumori diversi, risultati diversi
I ricercatori hanno proseguito con una serie di esperimenti su modelli animali. Nei topi con gliomi diffusi della linea mediana trapiantati da pazienti umani, il Levetiracetam ha rallentato la crescita delle cellule maligne. Tuttavia, nei topi con gliomi emisferici di alto grado, come il glioblastoma, il farmaco non ha rallentato la crescita dei tumori.
I ricercatori hanno dimostrato che il Levetiracetam blocca i segnali elettrici dai neuroni vicini alle cellule del glioma diffuso della linea mediana attraverso le sinapsi GABAergiche. Questo è stato sorprendente, perché il levetiracetam non ha effetto sulle sinapsi GABAergiche nei neuroni sani. Anche i gliomi emisferici di alto grado, che il team aveva precedentemente scoperto non presentavano lo stesso tipo di sinapsi GABAergiche, non sono stati influenzati dal levetiracetam.
È interessante notare che, come dimostrato dai ricercatori, il farmaco non agisce nei gliomi diffusi della linea mediana attraverso il meccanismo molecolare che sopprime le crisi epilettiche nelle cellule cerebrali non cancerose. Il percorso esatto della risposta dei tumori al Levetiracetam è ancora sconosciuto; il team di Monje continua a studiarlo.
“Ciò che è davvero interessante è che si tratta di un’attività specifica per il tumore”, ha affermato Monje. “L’attività unica riscontrata nei tumori è promettente per combattere il cancro senza danneggiare i neuroni sani“, ha aggiunto. Il suo team sta avviando una sperimentazione clinica con Levetiracetam per i pazienti affetti da questi tumori.
Sebbene i gliomi emisferici di alto grado non rispondano al Levetiracetam, altre ricerche del team di Monje hanno dimostrato che il farmaco riduce la crescita di alcuni tumori che hanno origine in altre parti del corpo e metastatizzano al cervello. Uno studio pubblicato l’anno scorso ha rilevato che il Levetiracetam rallenta la crescita del carcinoma polmonare a piccole cellule che si è diffuso al cervello; i ricercatori stanno ora studiando se sia efficace anche su altri tumori che invadono il cervello. Questo lavoro potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per una fase della progressione del cancro finora molto difficile da trattare.
“È di fondamentale importanza studiare questi tumori infantili che, solo negli Stati Uniti, ogni anno mietono centinaia di vittime tra i bambini. Non solo per il loro bene, ma anche perché ciò che impariamo su questi tumori cerebrali infantili, relativamente rari, può arricchire la nostra conoscenza dei tumori molto più diffusi negli adulti”, dice Michelle Monje, MD, PhD, titolare della cattedra Milan Gambhir di neuro-oncologia pediatrica e professoressa di neurologia presso la Stanford Medicine.
Sebbene sia improbabile che il Levetiracetam da solo curi i tumori cerebrali aggressivi, Monje ritiene che potrebbe essere uno strumento utile da combinare con altre forme di terapia oncologica. In una sperimentazione clinica su bambini affetti da glioma pontino intrinseco diffuso e altri gliomi diffusi della linea mediana, il suo laboratorio sta studiando le cellule CAR-T, cellule immunitarie ingegnerizzate per attaccare i tumori cerebrali, una strategia che si sta dimostrando promettente.
“Si può pensare all’immunoterapia come a una corsa tra il tumore e le cellule immunitarie”, ha affermato. “Vogliamo che le cellule immunitarie prendano il sopravvento sul tumore. I nostri nuovi dati dimostrano che il Levetiracetam rallenta la crescita del tumore”.
“La ricerca è anche un ottimo esempio di come la conoscenza della neurobiologia del cancro permetta ai ricercatori di testare farmaci neurologici e neuropsichiatrici esistenti contro i tumori”, ha affermato.
“Questi farmaci neurologici riproposti per nuove applicazioni agiscono proprio sui meccanismi che i tumori stanno dirottando”, ha affermato. “Questo rende l’area terapeutica molto importante e promettente, con una bassa soglia di implementazione, perché conosciamo già il profilo di sicurezza dei farmaci e sono già progettati per raggiungere il cervello“.
Hanno contribuito allo studio ricercatori dell’Università del Michigan, dell’Università della California, San Francisco, del Centro medico universitario di Amburgo-Eppendorf e dell’Università di Helsinki.
Foonte: Nature Medicine