Malattie infiammatorie croniche intestinali-immagine credit public domain.
Un team di ricerca della McMaster University ha sviluppato un approccio mirato per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) utilizzando i batteriofagi, virus che infettano batteri specifici, per disattivare i microbi dannosi senza alterare l’ecosistema intestinale nel suo complesso.
Lo studio, pubblicato su Science Translational Medicine e presente sulla copertina della rivista, riunisce ricercatori della Facoltà di Ingegneria e della Facoltà di Scienze della Salute, combinando competenze nella scienza del microbioma e negli antimicrobici mirati per affrontare una sfida complessa per la salute intestinale.
Si stima che le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) colpiscano circa 300.000 canadesi, con tassi di incidenza in continuo aumento, soprattutto tra i bambini. Il Canada ha uno dei tassi più elevati al mondo di MICI pediatriche. Sebbene i trattamenti attuali possano essere efficaci, possono risultare inefficaci a lungo termine o richiedere dosaggi crescenti, aumentando il rischio di gravi effetti collaterali.
Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono determinate da una combinazione di fattori genetici, risposte immunitarie e microbiota intestinale. Il team di ricerca si è concentrato su un gruppo di batteri noti come Escherichia coli aderenti-invasivi (AIEC), che sono stati collegati all’infiammazione in alcune persone affette da morbo di Crohn. Questi batteri possono essere difficili da identificare e colpire selettivamente, il che li rende un importante caso di studio per terapie più precise basate sul microbiota.
“Una delle sfide è che gli AIEC sono definiti da ciò che fanno, non semplicemente da come appaiono in un’analisi del microbioma. Per identificarli, dobbiamo testarne il comportamento, come la capacità di aderire e invadere le cellule intestinali e di persistere nelle cellule immunitarie“, dice Elena Verdu, Prof.ssa presso il Dipartimento di Medicina e direttrice del Farncombe Family Digestive Health Research Institute.
Lavorando con ceppi di E. coli isolati da pazienti affetti da morbo di Crohn, il team ha utilizzato modelli sperimentali controllati per isolare il modo in cui gli AIEC contribuiscono all’infiammazione ed esplorare modi per neutralizzare il loro comportamento dannoso senza danneggiare i batteri benefici.
Il progetto riflette un ambiente di ricerca collaborativo unico nel suo genere presso la McMaster University. Il laboratorio Verdu si concentra sul ruolo del microbiota intestinale nella salute e nelle malattie umane, mentre il laboratorio Hosseinidoust è specializzato in antimicrobici mirati, in particolare batteriofagi. Lavorando a stretto contatto tra diverse discipline e sfruttando le strutture di ricerca axenica della McMaster, che consentono agli scienziati di studiare il microbiota in condizioni altamente controllate, i team sono stati in grado di collegare il comportamento batterico, le risposte immunitarie e la progettazione di terapie in modi che sarebbero stati difficili da ottenere individualmente.
“Questo tipo di lavoro si basa sulla combinazione di diverse competenze”, afferma Kyle Jackson, borsista Vanier ed ex studente laureato che ha lavorato in entrambi i laboratori. “Servono competenze ingegneristiche, microbiologiche, immunologiche e cliniche per comprendere come questi sistemi interagiscono con il complesso ecosistema microbico intestinale”.
Per colpire l’AIEC senza causare danni collaterali, il team si è rivolto ai batteriofagi o fagi, virus presenti in natura che infettano i batteri con notevole precisione.
“I fagi funzionano come un sistema chiave-serratura: ogni fago prende di mira solo determinati batteri. Questa precisione ci permette di intervenire senza distruggere l’intero microbioma”, spiega Zeinab Hosseinidoust, Prof.ssa associata presso il Dipartimento di Ingegneria Chimica e la Scuola di Ingegneria Biomedica.
Il team ha identificato e caratterizzato dei fagi che prendono di mira selettivamente i ceppi di AIEC isolati da pazienti affetti da IBD e ha scoperto che questo approccio riduce significativamente l’infiammazione intestinale.
I fagi non hanno eliminato completamente i batteri. Piuttosto, ne hanno modificato il comportamento sopprimendo un “gancio” molecolare che aiuta l’AIEC ad attaccarsi alla mucosa intestinale e a innescare risposte immunitarie. Quando questo meccanismo di virulenza è stato disattivato, l’infiammazione si è attenuata.
“I batteri erano ancora presenti, ma avevano perso le caratteristiche che scatenano l’infiammazione. Possiamo paragonarlo a quando si tolgono alcuni denti. I batteri non sono più in grado di causare tanti danni“, afferma Hosseinidoust.
I ricercatori hanno anche scoperto che la terapia fagica ha migliorato l’efficacia di un trattamento steroideo comunemente utilizzato per le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). In combinazione con i fagi, una dose inferiore a quella standard ha prodotto benefici paragonabili a dosi più elevate del farmaco somministrato da solo. Sebbene in passato sia stato dimostrato che i fagi aumentano l’efficacia degli antibiotici, questa è la prima volta che viene riportata una collaborazione positiva tra un fago e un farmaco non antibiotico.
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I risultati indicano la possibilità di un approccio di medicina di precisione per le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI). La funzione batterica bersaglio del fago può essere misurata in campioni di feci ed è risultata più elevata in un sottogruppo di pazienti con malattia di Crohn, suggerendo un potenziale metodo per identificare coloro che potrebbero trarre maggior beneficio da questa terapia.
“Se riuscissimo a identificare quali pazienti sono portatori della funzione batterica dannosa, in futuro potremmo intervenire con una terapia mirata, specificamente progettata per inibire tale attività”, afferma Verdu.
“Ecco come dovrebbe essere la medicina personalizzata: abbinare lo strumento biologico giusto al paziente giusto“, afferma Hosseinidoust.
I prossimi passi per il team includono la valutazione di collezioni più ampie di ceppi batterici provenienti da pazienti affetti da IBD e lo sviluppo di combinazioni di fagi, un lavoro che avvicina l’approccio alla sperimentazione sull’uomo.