Disbiosi del microbiota-immagine credito Università Nazionale di Taiwan
Gli scienziati del National Taiwan University College of Medicine hanno scoperto che la formazione del cancro non è causata semplicemente da mutazioni genetiche. I tumori del colon-retto hanno origine principalmente da cellule epiteliali che formano adenocarcinomi all’interfaccia tra l’ospite e il microbiota. Oltre alle mutazioni genetiche, i trilioni di microbi presenti nell’ambiente intestinale, denominati microbiota o microbioma, svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cancro. Il microbioma è ora considerato un promettente bersaglio terapeutico, oltre al controllo dei fattori dell’ospite, per la gestione del cancro al colon.
Gli individui affetti da poliposi adenomatosa familiare ereditaria, causata da mutazioni nel gene APC (adenomatous polyposis coli), sviluppano numerosi polipi benigni in giovane età, sia nell’intestino tenue che in quello crasso, il che li espone a un rischio maggiore di trasformazione maligna. L’abbondanza di batteri associati alla mucosa nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare suggerisce che la disbiosi del microbiota potrebbe essere una causa, piuttosto che una conseguenza, delle neoplasie. Recentemente, il microbioma e la disregolazione della staminalità (proprietà di autorinnovamento) sono stati aggiunti ai tratti distintivi del cancro.
Tuttavia, le ragioni per cui il microbioma diventa disbiotico, come si inserisce nel paradigma genetico e come influenza la staminalità del cancro rimangono ancora poco chiare. Sebbene la trasformazione dei batteri commensali in patobionti (patogeni opportunisti) sia un concetto generalmente accettato, mancano ancora dati longitudinali che traccino la conversione dei microbi residenti in batteri invasivi.
Una ricerca pubblicata sulla rivista Gut Microbes, condotta su modelli murini, indica che le mutazioni del gene Apc innescano una disbiosi del microbiota e favoriscono la comparsa di Escherichia coli invasivo, attivando così la staminalità tumorale mediata dalla via di segnalazione Hippo. Mentre l’E. coli invasivo aumentava la clonogenicità tumorale nei topi con mutazione genetica, non aveva alcun effetto sui topi geneticamente fisiologici.
I risultati suggeriscono che i fattori microbici aggravano la progressione del cancro in caso di mutazione genetica, ma non inducono la formazione di tumori nei soggetti sani. Firme genetiche invasive di E. coli sono state verificate nell’86% dei tessuti di carcinoma colorettale umano ed è stata osservata una correlazione positiva con l’espressione degli effettori di Hippo. Questo risultato dimostra che l’alterazione del microbioma guidata dalla genetica dell’ospite gioca un ruolo cruciale nella progressione del cancro, estendendosi oltre le mutazioni genetiche.
“Gli interventi mirati ai batteri potrebbero rappresentare una strategia alternativa per i pazienti affetti da tumori ereditari”, afferma l’autore corrispondente Yen-Hsuan Ni, illustre Professore di pediatria e primario della divisione di gastroenterologia, epatologia e nutrizione presso il Dipartimento di Pediatria dell’Ospedale Pediatrico dell’Università Nazionale di Taiwan.
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ASTRATTO
Prove crescenti suggeriscono un ruolo cruciale del microbioma nella tumorigenesi, che va oltre la genetica. I topi Apc(Min/+) mostrano una riduzione del carico tumorale quando allevati in condizioni germ-free. Tuttavia, il modo in cui i fattori genetici modellano il microbiota e come la disbiosi si inserisce nel paradigma genetico della carcinogenesi intestinale rimane ancora da chiarire. La staminalità epiteliale è regolata dalla via di segnalazione Wnt/Apc/β-catenina, mentre le mutazioni di Apc e la segnalazione di Hippo sono associate alla crescita tumorale. I patobionti invasivi emergono dal microbiota a seguito di una disfunzione della barriera epiteliale. Ipotizziamo che l’emergere di patobionti invasivi e la disbiosi del microbiota epiteliale contribuiscano ad aumentare la staminalità del cancro. Il microbiota epiteliale e fecale viene monitorato longitudinalmente in topi Apc(Min/+) e nei loro fratelli di tipo selvatico nati da madri surrogate di tipo selvatico. La segregazione del microbiota epiteliale tra topi Apc(Min/+) e topi di tipo selvatico è stata osservata già a otto settimane dalla nascita, mentre il microbiota fecale ha mostrato una divergenza a 20 settimane di età. Nei topi Apc(Min/+) sono stati osservati disbiosi epiteliale e difetti della barriera, caratterizzati da Escherichia coli intraepiteliale con caratteristiche invasive. Mentre il trattamento antibiotico ha ridotto il carico tumorale, l’infezione invasiva da E. coli ha promosso la formazione di sferoidi tumorali. Nelle sferoidi tumorali infettate da batteri è stata osservata una maggiore espressione di Vgll3 e Tead4 (effettori di Hippo) e Cd44 (un marcatore di staminalità tumorale). A livello meccanicistico, i batteri hanno aumentato la clonogenicità epiteliale potenziando l’attività del promotore CD44 mediata da VGLL3/TEAD4. Firme genetiche di E. coli invasivo sono state verificate nell’86% dei campioni di carcinoma colorettale umano ed è stata osservata una correlazione positiva con l’espressione di TEAD4. In conclusione, la mutazione di Apc favorisce l’espansione di patobionti invasivi, promuovendo la staminalità del cancro attraverso l’asse VGLL3/TEAD4/CD44. Interventi mirati ai batteri potrebbero rappresentare una strategia alternativa per i pazienti affetti da tumori ereditari.
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