Cancro al pancreas-immagine credit public domain.
Gli scienziati del Wistar Institute e i ricercatori clinici dell’Helen F. Graham Cancer Center & Research Institute di ChristianaCare hanno scoperto una vulnerabilità nel cancro al pancreas che potrebbe essere sfruttata come potenziale bersaglio terapeutico. In un nuovo studio, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, dimostrano come i mitocondri difettosi all’interno delle cellule inneschino un processo che scatena l’infiammazione. Mostrano inoltre come le cellule tumorali diventino così dipendenti da questa infiammazione per crescere che, in sua assenza, muoiono.
“La scoperta è entusiasmante perché suggerisce che bloccare la via di segnalazione, chiamata TLR3/TRAF6, potrebbe rappresentare un nuovo e promettente bersaglio terapeutico per il cancro al pancreas“, ha affermato l’autore senior Dario Altieri, MD, presidente e CEO del Wistar Institute, direttore dell’Ellen and Ronald Caplan Cancer Center e Robert and Penny Fox Distinguished Professor. È la prima volta che questo meccanismo viene identificato come coinvolto nello sviluppo del cancro, ha aggiunto.
“È noto che i mitocondri possono rilasciare RNA a doppio filamento e generare infiammazione, ma non nel cancro, e non come fattore scatenante del cancro“, ha spiegato Altieri. “Analogamente, è noto che questa coppia di molecole, TLR3 e TRAF6, agisce come sensore per l’RNA a doppio filamento, ma anche in questo caso, non nel cancro. Quindi questo potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico per il cancro al pancreas, dove abbiamo un disperato bisogno di nuovi bersagli terapeutici, ma forse anche per altri tipi di cancro“.
“Per i pazienti affetti da cancro al pancreas, le opzioni terapeutiche rimangono troppo limitate e la prognosi troppo spesso devastante. Ciò che rende questa scoperta così entusiasmante è che ci indica una vera e propria vulnerabilità del tumore stesso, una vulnerabilità che potremmo essere in grado di sfruttare a fini terapeutici”, dice Nicholas Petrelli, MD, coautore, Direttore del Cawley Center for Translational Cancer Research presso l’Helen F. Graham Cancer Center & Research Institute di ChristianaCare.
Il cancro al pancreas è una delle forme di cancro più aggressive e letali, con poche opzioni terapeutiche. Rimane altamente resistente ai trattamenti e viene in genere diagnosticato in fase avanzata, quando è già allo stadio metastatico. La maggior parte dei pazienti ha una prognosi molto sfavorevole.
I mitocondri sono organelli presenti all’interno delle cellule che convertono i nutrienti in energia. Studi precedenti hanno dimostrato che molte cellule tumorali presentano mitocondri con bassi livelli di un’importante proteina strutturale chiamata Mic60. Questi mitocondri sono gravemente danneggiati, ma rimangono presenti nella cellula. I ricercatori hanno scoperto che questi “mitocondri fantasma” diventavano potenti centri di segnalazione per l’infiammazione, ma non ne comprendevano il motivo.
I mitocondri normali e sani sono racchiusi all’interno di una membrana. Il team ha però scoperto che nei mitocondri privi di Mic60, questa membrana si danneggia e inizia a perdere. L’RNA a doppio filamento fuoriesce dai mitocondri e si riversa nella cellula circostante. Il sistema di allarme interno della cellula interpreta erroneamente questo fenomeno come un segnale di infezione.
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“I ricercatori hanno scoperto due proteine che agiscono come sensori, rilevando l’RNA a doppio filamento e attivando una massiccia risposta infiammatoria”, ha affermato Altieri. Le cellule tumorali utilizzano quindi questa infiammazione per crescere.
È importante sottolineare che il team ha anche scoperto che il cancro diventa così “dipendente” dall’infiammazione da arrivare a dipendere da essa non solo per la crescita, ma anche per la sopravvivenza. Quando hanno utilizzato farmaci per bloccare le proteine sensore, le cellule tumorali sono morte, mentre le cellule sane sono sopravvissute. In un modello murino, questo approccio ha causato l’arresto della crescita dei tumori del pancreas.
Altieri ha affermato che la scoperta è stata una sorpresa.
“L’idea che la riduzione di una proteina strutturale potesse svolgere un ruolo nel trasformare i mitocondri danneggiati in centri di segnalazione della risposta allo stress, traducendosi in una risposta infiammatoria molto potente, è stata del tutto inaspettata“, ha affermato. “Non avevamo idea che questa fosse una possibilità”.
Successivamente, i ricercatori intendono approfondire come Mic60 danneggi la membrana mitocondriale per rilasciare RNA a doppio filamento, innescando così il processo infiammatorio e se questo meccanismo possa essere arrestato. Vogliono inoltre continuare a studiare e sviluppare un inibitore di TLR3/TRAF6 come potenziale terapia antitumorale.