Cancro al pancreas-immagine: ricercatori sono alla ricerca di nuove terapie immunoterapiche per il cancro al pancreas. Credito: Justine Ross, Michigan Medicine
L’adenocarcinoma duttale pancreatico è uno dei tipi di cancro più letali, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 13%. Sono disponibili solo due regimi di trattamento con efficacia limitata. I tumori pancreatici non rispondono all’immunoterapia, in cui il sistema immunitario del corpo attacca le cellule tumorali.
L’efficacia di questi trattamenti è limitata a causa della resistenza all’immunoterapia. Durante questo processo, le cellule B mieloidi e regolatorie del sistema immunitario sopprimono altri meccanismi immunitari che attaccano i tumori pancreatici. Ora, un team di ricercatori del College of Pharmacy e del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan ha sviluppato una nuova strategia per migliorare i trattamenti di immunoterapia. L’articolo di ricerca risultante è stato pubblicato sulla rivista Nature Cancer.
“La resistenza immunitaria nel cancro al pancreas è complessa perché coinvolge molteplici meccanismi di resistenza. Il nostro obiettivo era sviluppare una molecola farmacologica in grado di stimolare in modo adattivo i meccanismi benefici, inibendo al contempo quelli dannosi”, ha affermato Duxin Sun, Professore di Scienze Farmaceutiche presso l’Università del Michigan.
In precedenza, i ricercatori avevano identificato dei composti che potenziano l’efficacia degli agenti immunoterapici, chiamati agonisti di STING. STING (stimolatore dei geni dell’interferone) attiva parti specifiche del sistema immunitario, aiutando l’organismo a combattere i tumori. Sebbene gli agonisti di STING fossero in grado di superare la resistenza all’immunoterapia indotta dalle cellule mieloidi, inducevano anche resistenza aumentando il numero di cellule B regolatorie.
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Nel nuovo studio, il team ha scoperto che gli agonisti di STING attivano le cellule mieloidi indipendentemente dall’enzima PI3Kγ, ma aumentano il numero di cellule B regolatorie attraverso PI3Kγ. I ricercatori hanno dimostrato che, in modelli murini e in cellule umane derivate da pazienti affetti da cancro al pancreas, l’utilizzo di agonisti di STING e l’inibizione di PI3Kγ possono migliorare i percorsi di immunoterapia. Sulla base di questa scoperta, hanno sviluppato un composto a doppio bersaglio, SH-273, per attivare simultaneamente STING e inibire PI3Kγ.
Il farmaco ha aumentato la sopravvivenza di modelli murini di cancro al pancreas fino a 201 giorni, mentre la maggior parte delle terapie non mostra alcuna efficacia in questi topi che presentano le stesse mutazioni dei tumori pancreatici umani. Il farmaco ha anche ridotto le metastasi e l’invasione tumorale nei polmoni e non è risultato tossico per gli animali.
“È significativo che un trattamento abbia migliorato la sopravvivenza per un periodo così lungo nei topi affetti da tumori pancreatici“, ha affermato Sun. “I nostri risultati indicano un nuovo concetto terapeutico per il cancro al pancreas: mantenere attivi i segnali di ‘via’ del sistema immunitario, disattivando al contempo il freno delle cellule B che alimenta la resistenza”.
Il team spera di portare avanti la sperimentazione di fase 1 con SH-273 e continuerà a indagare su ulteriori meccanismi immunitari che possono essere sfruttati per superare la resistenza all’immunoterapia.
Fonte: Nature Cancer