Cristalli di colesterolo-immagine: micrografie di microscopia elettronica a crio-scansione (cryo-SEM) di fegati HF (in alto) e HFHC (in basso) congelati ad alta pressione e congelati-fratturati a 6 settimane di dieta. I fegati HF contengono goccioline lipidiche liquide (gialle) che si frammentano in modo netto o lasciano rilievi lisci sulla superficie fratturata. I fegati HFHC contengono sia cristalli liquidi (arancioni) che cristalli solidi (rossi) negli epatociti. I cristalli liquidi degli esteri del colesterolo si distinguono per la loro caratteristica organizzazione interna a cipolla con spaziatura periodica da 140 a 180 nm. (Barra di scala, 1 μm per le quattro micrografie superiori e 5 μm per la micrografia inferiore). Crediti: Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2518060123
Secondo una nuova ricerca condotta da un team della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, i cristalli di colesterolo nel fegato possono irrigidire precocemente l’organo nei pazienti affetti da malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD), ben prima che si sviluppino cicatrici. I risultati, pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, potrebbero contribuire a spiegare perché il colesterolo alto peggiori questo tipo di malattia epatica e ad aprire nuove opportunità per una diagnosi e un trattamento precoci.
“Prevedere la salute del fegato, in particolare tra coloro che sono affetti da MASLD, è stata una sfida importante per i medici perché circa un terzo della popolazione mondiale ha quantità significative di grasso nel fegato, ma solo una piccola percentuale sviluppa una malattia più grave“, ha affermato l’autrice principale dello studio Rebecca G. Wells, MD, Prof.ssa di gastroenterologia ed epatologia presso la Penn.
“I nostri risultati suggeriscono che rilevare i cristalli di colesterolo nel fegato e creare un metodo semplice per farlo potrebbe aiutare a identificare i pazienti a più alto rischio di grave malattia epatica. Ciò consentirebbe ai medici di intervenire tempestivamente, incoraggiando sane abitudini alimentari o monitorando più attentamente i pazienti e somministrando loro un trattamento prima che si verifichino danni gravi“.
La minaccia del grasso nel fegato
La MASLD si verifica quando si accumula grasso in eccesso nel fegato. Si stima che entro il 2050 122 milioni di adulti negli Stati Uniti potrebbero essere affetti da MASLD. In alcuni casi, le persone affette da questa malattia necessitano di trapianti di fegato o sviluppano un cancro al fegato.
L’accumulo di grasso nel fegato può essere il risultato di obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 2, spesso associati a una dieta scorretta. Alcuni individui possono essere geneticamente predisposti a questa condizione.
Nel laboratorio di Wells, ai ratti venivano somministrate diete ricche di grassi e colesterolo, oppure solo diete ricche di grassi. Entrambe le diete portavano alla steatosi, ovvero all’accumulo di grasso nelle cellule epatiche. Tuttavia, i ratti sottoposti a diete ricche di grassi e colesterolo sviluppavano cristalli nel fegato rispetto ai ratti sottoposti solo a diete ricche di grassi. E i fegati con cristalli erano più rigidi di quelli senza cristalli. I cristalli potevano essere misurati solo tramite una biopsia invasiva.
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Un farmaco facilmente reperibile potrebbe fornire indicazioni per il trattamento futuro
Precedenti ricerche hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo nel fegato di persone con MASLD erano collegati alla fibrosi, ovvero alla formazione di cicatrici epatiche. Ora, la ricerca del team della Penn dimostra che i cristalli di colesterolo, fisicamente e indipendentemente dalla formazione di cicatrici pregresse, irrigidiscono il tessuto epatico e creano un ambiente che favorisce la formazione di ulteriori cicatrici. I ricercatori sono stati anche in grado di invertire l’irrigidimento epatico rimuovendo i cristalli di colesterolo, sebbene il loro metodo non sia applicabile agli esseri umani.
Abstract:
“L’irrigidimento tissutale può contribuire alla fibrosi epatica, ma non è chiaro come l’accumulo di lipidi influenzi la rigidità tissutale nella malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD). Abbiamo scoperto che i cristalli lipidici indotti dal colesterolo alimentare irrigidiscono direttamente il tessuto epatico di ratto indipendentemente da steatosi, infiammazione e fibrosi e che questi cristalli possono essere visualizzati direttamente attraverso la superficie di un lobo epatico intatto. I nostri risultati identificano i cristalli lipidici come un bersaglio per la ricerca su terapie e diagnosi per la MASLD. Questi risultati hanno implicazioni pratiche per la diagnosi clinica, poiché i cristalli lipidici possono aiutare a determinare il rischio di progressione della MASLD. I modelli di ratto differiscono in alcuni aspetti rispetto agli esseri umani; saranno necessari studi clinici per comprendere il meccanismo e l’impatto della formazione di cristalli lipidici nel fegato umano”.
Un altro ostacolo all’applicazione clinica è che i cristalli di colesterolo possono essere misurati solo tramite biopsia; un approccio accurato e non invasivo per misurare l’accumulo di cristalli nel fegato consentirebbe ai medici di sapere quali pazienti con MASLD sono a rischio di gravi danni al fegato.
Sebbene sia ampiamente noto che le statine riducono il colesterolo nel sangue, i ricercatori sperano di scoprire se questi e altri farmaci facilmente accessibili e altri interventi abbiano il potenziale per aiutare a trattare i cristalli di colesterolo nel fegato.
Fonte:Proceedings of the National Academy of Sciences