Cancro al pancreas-immagine: cellule tumorali del pancreas (blu) che crescono come sfere racchiuse in membrane (rosse). Crediti: National Cancer Institute
Gli attuali farmaci per il cancro al pancreas perdono efficacia nel giro di pochi mesi perché il tumore diventa resistente. Ora, un gruppo del Centro Nazionale per la Ricerca sul Cancro (CNIO) spagnolo è riuscito a evitare lo sviluppo di resistenza nei modelli animali con una tripla terapia combinata. Mariano Barbacid, responsabile del Gruppo di Oncologia Sperimentale del CNIO, ha progettato una terapia che elimina con successo i tumori al pancreas nei topi in modo completo e duraturo, senza effetti collaterali significativi.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, con Carmen Guerra come co-autrice principale e Vasiliki Liaki e Sara Barrambana come primi autori.
“Questi studi aprono la strada alla progettazione di nuove terapie combinate che potrebbero migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da PDAC [adenocarcinoma duttale pancreatico, il tipo più comune di tumore al pancreas]“, affermano gli autori. “Questi risultati aprono la strada allo sviluppo di nuovi studi clinici”.
Eliminare la resistenza al trattamento
I primi farmaci mirati a bersagli molecolari per il cancro al pancreas sono stati approvati nel 2021, dopo mezzo secolo senza miglioramenti rispetto alla chemioterapia convenzionale. Questi nuovi farmaci bloccano l’azione del gene KRAS, mutato nel 90% dei pazienti con cancro al pancreas. Tuttavia, la loro efficacia è modesta, poiché il tumore diventa resistente dopo pochi mesi.
Il problema della resistenza ai farmaci inibitori del KRAS è affrontato nel nuovo studio di Barbacid, azienda pioniera sia nella ricerca sul KRAS sia nello sviluppo di modelli animali per il cancro al pancreas.
La strategia perseguita dal gruppo del CNIO è stata quella di bloccare l’azione dell’oncogene KRAS in tre punti, anziché in uno solo: è più difficile che una trave si rompa se è fissata al soffitto in tre punti, anziché in uno solo! E infatti, dopo aver eliminato geneticamente tre molecole dalla via di segnalazione di KRAS nei modelli murini, i tumori sono scomparsi definitivamente.
Prendere di mira tre anelli della catena
L’applicazione della stessa strategia nei pazienti prevede la ricerca di farmaci che blocchino la via molecolare di KRAS negli stessi tre punti. Il team ha utilizzato una tripla terapia, che ha combinato un inibitore sperimentale di KRAS (Daraxonrasib) con un farmaco approvato per alcuni adenocarcinomi polmonari (Afatinib) e un degradatore proteico (SD36).
“Il trattamento è stato applicato a tre modelli murini di adenocarcinoma duttale pancreatico e in tutti è stata indotta una regressione significativa e duratura di questi tumori sperimentali senza causare tossicità significative”, affermano gli autori.
“Questo studio descrive una terapia a tripla combinazione […] che induce una robusta regressione dei PDAC sperimentali ed evita l’insorgenza di resistenza tumorale. Questa tripla combinazione è ben tollerata nei topi“.
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Astratto
Verso una sperimentazione clinica
Per quanto riguarda i prossimi passi, Barbacid spiega: “È importante capire che, sebbene risultati sperimentali come quelli descritti qui non siano mai stati ottenuti prima, non siamo ancora in grado di condurre sperimentazioni cliniche con la tripla terapia“.
Gli autori sottolineano che ottimizzare la terapia di tripla combinazione per l’uso in ambito clinico non sarà facile. “(..) Nonostante le attuali limitazioni, questi risultati potrebbero aprire la strada a nuove opzioni terapeutiche per migliorare l’esito clinico dei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas in un futuro non troppo lontano”.