Retinite pigmentosa-immagine credit public domain.
Sebbene circa 2 milioni di individui in tutto il mondo siano affetti da retinite pigmentosa (RP), si stima che dal 30% al 50% non abbia una diagnosi genetica conclusiva, anche dopo aver eseguito il sequenziamento dell’esoma o del genoma. Ciò riflette l’elevata eterogeneità genetica, l’accesso limitato ai test e geni della malattia non ancora identificati, che in genere portano varianti patogene estremamente rare nella popolazione di controllo
La retinite pigmentosa (RP) è una malattia genetica oculare che colpisce circa una persona su 5.000 in tutto il mondo. In genere inizia con la cecità notturna in età giovanile e progredisce verso la visione a tunnel, man mano che i fotorecettori della retina che percepiscono la luce diurna muoiono, portando potenzialmente alla cecità nel tempo. Sebbene più di cento geni siano stati associati alla RP, la causa genetica rimane non diagnosticata in circa il 30-40% dei pazienti, anche dopo approfonditi test del DNA. Per molte famiglie, questo ha significato anni senza risposte chiare sulla perdita della vista ereditaria.
Questa incertezza sta ora iniziando a dissolversi: i ricercatori dell’Istituto di Oftalmologia Molecolare e Clinica di Basilea (IOB), in collaborazione con oltre 100 istituzioni in tutto il mondo, hanno analizzato i dati genetici di quasi 5.000 individui appartenenti a 62 famiglie affette da RP. Le alterazioni che causano la malattia non sono state riscontrate nei geni che codificano per le proteine. In 153 pazienti, i ricercatori hanno invece identificato alterazioni nelle molecole di RNA coinvolte nel meccanismo di splicing cellulare, che modifica le informazioni genetiche prima che le proteine vengano prodotte.
Risultati principali:
- Varianti in cinque geni RNA non codificanti (RNU4-2, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 e RNU6-9) causano la retinite pigmentosa. Questi geni producono molecole di RNA anziché proteine, rappresentando una fonte in gran parte inesplorata di cecità ereditaria.
- Le varianti sono sia ereditarie che spontanee. Alcune sono state trasmesse di generazione in generazione; altre sono comparse per la prima volta in individui affetti.
- Tutte le varianti si raggruppano nella stessa regione critica, dove si connettono le molecole di RNA U4 e U6, codificate dai geni RNU4 e RNU6 sul DNA. Questo è un sito di interazione chiave per molteplici proteine coinvolte nello splicing dell’RNA.
- Uno stesso gene può causare malattie diverse. Mentre alcune varianti del gene RNU4-2 causano disturbi dello sviluppo neurologico, quelle identificate qui colpiscono specificamente la retina.
Questa scoperta risolve un enigma. Mentre era già noto che alcune proteine coinvolte nello splicing dell’RNA (PRPF3, PRPF8 e PRPF31) causano la RP quando mutate, questo studio rivela che anche le molecole di RNA del meccanismo di splicing possono presentare varianti patogene. In altre parole, più parti dello stesso processo cellulare, se alterate, portano alla stessa condizione.
Per le famiglie incluse in questo studio, l’impatto è concreto. Queste varianti spiegano fino all’1,4% dei casi di RP precedentemente non diagnosticati, il che significa che decine di famiglie in tutto il mondo possono ora ricevere una diagnosi molecolare precisa. Possono accedere alla consulenza genetica, prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e prepararsi per i trattamenti futuri man mano che emergono.
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Più in generale, questo studio rappresenta un importante passo avanti nella comprensione della cecità ereditaria. Guardando oltre i geni che codificano per proteine, fino a regioni trascurate del genoma, i ricercatori hanno ampliato il panorama diagnostico. Con l’evoluzione dei test genetici e il progresso delle terapie basate sull’RNA, queste scoperte gettano le basi essenziali per identificare più pazienti e, in definitiva, sviluppare trattamenti per una malattia attualmente incurabile.