I ricercatori hanno identificato un meccanismo infiammatorio precedentemente sconosciuto che potrebbe determinare l’aggressività e la recidiva del carcinoma polmonare a piccole cellule.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è tra i tipi di tumore polmonare più aggressivi e ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni di appena il 5%. Sebbene molti pazienti rispondano inizialmente bene alla chemioterapia, questi benefici sono solitamente temporanei. La malattia recidiva quasi sempre e progredisce rapidamente, sottolineando la necessità di una comprensione più approfondita dei processi biologici che determinano la recidiva e limitano il successo del trattamento a lungo termine.
I ricercatori, guidati dalla Prof.ssa Silvia von Karstedt (Genomica Traslazionale, Cluster di Eccellenza sulla Ricerca sull’Invecchiamento del CECAD e Centro di Medicina Molecolare di Colonia – CMMC), hanno identificato un processo precedentemente sconosciuto che fa luce sul perché il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) si comporti in modo così aggressivo. I loro risultati sono stati pubblicati su Nature Communications e indicano un meccanismo fondamentale che determina lo sviluppo di questo tumore.
Il ruolo della caspasi-8 e le caratteristiche neuronali
A differenza della maggior parte dei tumori epiteliali, il SCLC mostra sorprendenti somiglianze con le cellule neuronali. Una caratteristica distintiva è l’assenza di caspasi-8, una proteina che svolge un ruolo chiave nell’apoptosi, una forma di morte cellulare controllata e non infiammatoria. L’apoptosi aiuta a rimuovere le cellule danneggiate o anomale ed è essenziale per il mantenimento della salute dei tessuti, rendendo la perdita di caspasi-8 particolarmente significativa.
Per replicare con maggiore accuratezza il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) umano, i ricercatori hanno creato e studiato un modello murino geneticamente modificato privo di caspasi-8. Gli esperimenti condotti su questo modello hanno rivelato che la rimozione di questa proteina innesca una serie di eventi biologici inaspettati, fornendo nuove informazioni su come si sviluppa la malattia e perché progredisce così rapidamente.
“L’assenza di caspasi-8 porta a un tipo di morte cellulare infiammatoria chiamata necrosi, che crea un ambiente ostile e infiammato ancor prima che i tumori si formino completamente”, spiega von Karstedt.
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Infiammazione, immunosoppressione e diffusione del cancro
“Siamo stati anche incuriositi nello scoprire che la necrosi pre-tumorale può in realtà promuovere il cancro condizionando il sistema immunitario“, continua. L’infiammazione crea un ambiente in cui la risposta immunitaria antitumorale dell’organismo viene soppressa, impedendo alle cellule immunitarie di attaccare minacce come le cellule tumorali. Questo, a sua volta, può promuovere la metastasi tumorale. Sorprendentemente, i ricercatori hanno osservato che questa infiammazione spinge anche le cellule tumorali a comportarsi più come cellule immature simili a neuroni, uno stato che le rende più facili da diffondere e che è associato alla recidiva.
Astratto
“La maggior parte dei tumori neuroendocrini è priva di espressione della proteina caspasi 8. Sebbene si pensasse che questa caratteristica facilitasse l’elusione dall’apoptosi estrinseca, la sua funzione di regolazione del cancro è rimasta inesplorata. In questo articolo, sviluppiamo un modello murino di carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) che riproduce la mancanza di espressione della caspasi 8 osservata negli esseri umani e scopriamo un ruolo inaspettato per l’infiammazione pre-tumorale indotta dalla necrosi, che determina una riprogrammazione verso uno stato simile a quello delle cellule progenitrici neuronali e un aumento della malattia metastatica. In particolare, le firme trascrizionali di questo stato cellulare sono arricchite nei SCLC umani recidivati e metastatici. Meccanicisticamente, la perdita di caspasi 8 all’interno della nicchia pre-tumorale promuove un’infiammazione caratterizzata da un aumento del reclutamento di cellule T regolatorie (Treg), responsabili della promozione della malattia metastatica. È importante sottolineare che l’inattivazione del linfocita MLKL, responsabile della necrosi, inverte l’infiammazione pre-tumorale, riduce le metastasi e la riprogrammazione di tipo neuronale. Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che la morte delle cellule infiammatorie pre-tumorali contribuisce al mimetismo dei progenitori neuronali, all’immunosoppressione e all’aumento delle metastasi nel carcinoma polmonare a piccole cellule”.
Sebbene non sia ancora noto se un’infiammazione pretumorale simile si verifichi anche nei pazienti umani, questo lavoro identifica un meccanismo che contribuisce all’aggressività e alla recidiva nei pazienti con SCLC che potrebbe essere sfruttato per migliorare l’efficacia delle future terapie e dei metodi diagnostici in fase iniziale.
Fonte: Nature Communications