Il cancro del colon-retto si comporta in modo diverso dalla maggior parte dei tumori in termini di immunosoppressione e gli scienziati hanno faticato a spiegarne il motivo. Un nuovo studio suggerisce che la risposta non risiede nella forza con cui il sistema immunitario viene disattivato, ma in quanto finemente regolato all’interno dell’ambiente tumorale.
Il cancro del colon-retto rappresenta un’eccezione insolita. In questa malattia, i tumori ricchi di cellule Treg sono in realtà correlati a una migliore sopravvivenza, anche se i ricercatori non ne hanno ancora compreso appieno il motivo.Un nuovo studio dello Sloan Kettering Institute presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) fa luce su questa contraddizione. I risultati suggeriscono un percorso verso il miglioramento dell’immunoterapia per la maggior parte delle persone con tumore del colon-retto e potrebbero essere applicati anche ai tumori che si sviluppano in tessuti come la pelle e le pareti di stomaco, bocca e gola.
Secondo i risultati pubblicati il 15 dicembre su Immunity, una delle principali riviste di immunologia, il fattore chiave non è semplicemente il numero di cellule Treg presenti, ma quali tipi di cellule Treg sono presenti nel tumore.
“Invece delle cellule T regolatrici che promuovono la crescita tumorale, come accade nella maggior parte dei tumori, nel cancro del colon-retto abbiamo scoperto che in realtà ci sono due sottotipi distinti di cellule Treg che svolgono ruoli opposti: uno frena la crescita tumorale, mentre l’altro la alimenta”, afferma Alexander Rudensky, PhD, coautore senior dello studio e Presidente del Programma di Immunologia presso il MSK. “Sono queste cellule Treg benefiche a fare la differenza, e questo sottolinea la necessità di approcci selettivi”.
Lo studio è stato co-diretto dai primi autori Xiao Huang, PhD, ricercatore post-dottorato presso il Rudensky Lab; Dan Feng, MD, PhD, ex borsista di oncologia medica MSK attualmente presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai; e Sneha Mitra, PhD, ricercatrice post-dottorato presso il laboratorio della biologa computazionale Christina Leslie, PhD, l’altro autore principale dell’articolo.
Il lavoro si basa su due decenni di ricerca del Dott. Rudensky, uno dei principali ricercatori al mondo sulle cellule Treg. Il suo lavoro ha contribuito a stabilire che le cellule T regolatrici rafforzano la “tolleranza immunitaria”: aiutano il sistema immunitario a distinguere gli amici dai nemici, prevenendo reazioni eccessive alle nostre cellule, ai microbi benefici e agli alimenti innocui. Ulteriori ricerche condotte dal suo laboratorio hanno chiarito i meccanismi di generazione e funzione delle cellule Treg, nonché il loro ruolo nel cancro.
Indagine sul tipo più comune di cancro del colon-retto
Secondo l’American Cancer Society, il cancro del colon-retto è la seconda causa di morte per cancro se si sommano i dati relativi a uomini e donne.
Per questo studio, i ricercatori si sono concentrati su un tipo di tumore del colon-retto che rappresenta l’80-85% di tutti i tumori del colon-retto: i tumori microsatellite stabili (MSS) con riparazione efficiente dei mismatch (MMRp), il che significa che il DNA dei tumori è relativamente stabile. Questi tumori sono in gran parte resistenti alle immunoterapie con inibitori dei checkpoint immunitari.
Precedenti ricerche innovative condotte presso l’MSK hanno dimostrato che gli inibitori dei checkpoint immunitari possono trattare con successo il cancro del retto e diversi altri tumori con il tipo tumorale opposto, ovvero quelli con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e deficit di riparazione dei mismatch (MMRd). Ciò consente ai medici di risparmiare a molti pazienti interventi chirurgici, chemioterapia e radioterapia.
Due distinte sottopopolazioni di Treg: una utile, una dannosa
In questo studio, il team ha utilizzato un modello murino sviluppato dall’MSK che ricrea accuratamente le mutazioni, i comportamenti e la composizione delle cellule immunitarie comuni del cancro del colon-retto umano. Hanno scoperto che le cellule T regolatorie associate al cancro sono suddivise in due tipi: cellule che producono una molecola di segnalazione (citochina) chiamata interleuchina-10 (IL-10) e cellule che non la producono.
Attraverso una serie di esperimenti sofisticati che hanno eliminato selettivamente ogni tipo di cellula, i ricercatori hanno scoperto che:
- Le cellule Treg IL-10-positive aiutano a tenere sotto controllo la crescita tumorale. Agiscono inibendo l’attività di un diverso tipo di linfociti T, chiamati cellule Th17, che producono interleuchina 17 (IL-17), che agisce come fattore di crescita per il tumore. Sono più abbondanti nei tessuti sani adiacenti al tumore.
- Quando le cellule IL-10-positive venivano rimosse, la crescita del tumore accelerava.
- Le cellule Treg IL-10-negative, invece, sopprimono le difese immunitarie, in particolare le cellule T CD8+ con spiccate capacità antitumorali. Questo sottotipo di cellule Treg si trova in gran parte all’interno del tumore stesso.
- Quando le cellule IL-10-negative venivano rimosse, i tumori si riducevano.
I ricercatori hanno convalidato i loro risultati di laboratorio utilizzando campioni di persone con tumori del colon-retto. Anche in questo caso, hanno trovato due popolazioni distinte di cellule IL-10-positive e IL-10-negative. E, in un’analisi degli esiti in oltre 100 pazienti con tumore del colon-retto, quelli con un numero maggiore di cellule Treg IL-10-positive “buone” hanno vissuto più a lungo, mentre quelli con un numero maggiore di cellule IL-10-negative “cattive” hanno avuto una vita peggiore.
“Questa ricerca dimostra quanto siano importanti queste cellule positive”, afferma il Dott. Huang. “E sottolinea la necessità di sviluppare terapie in grado di eliminare selettivamente le cellule Treg dannose, preservando quelle benefiche”.
I risultati indicano un nuovo trattamento selettivo che prende di mira CCR8
“La ricerca indica una potenziale opportunità per migliorare i risultati per la maggior parte dei pazienti affetti da tumore del colon-retto“, afferma il Dott. Rudensky, che è anche ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute.
Il team ha scoperto che le cellule IL-10-negative, ovvero quelle immunosoppressive presenti principalmente nei tumori, esprimono livelli elevati di una proteina chiamata CCR8.
Precedenti ricerche del laboratorio del Dott. Rudensky, guidate dal chirurgo specializzato in tumori al seno George Plitas, hanno rilevato alti livelli di CCR8 nelle cellule Treg tumorali nel cancro al seno e in molti altri tipi di cancro umano. Questi risultati suggeriscono che le cellule Treg dannose potrebbero essere selettivamente colpite dagli anticorpi, riducendone la produzione e rendendo il tumore più esposto all’attacco di altre cellule immunitarie, risparmiando al contempo le cellule Treg utili.
“Questa idea di utilizzare anticorpi che impoveriscono il CCR8, sviluppata per la prima volta presso l’MSK, è l’obiettivo principale degli sforzi globali per portare l’immunoterapia basata sulle cellule T regolatrici nella pratica clinica“, afferma il Dott. Rudensky.
Sono in corso numerosi studi clinici presso l’MSK e altrove per testare l’approccio come trattamento autonomo e in combinazione con altre immunoterapie.
Il nuovo studio aggiunge prove del potenziale della strategia contro il cancro del colon-retto e forse anche contro altri tipi di cancro.
Altri tumori condividono caratteristiche simili
Oltre al cancro del colon-retto, i ricercatori hanno cercato divisioni simili tra cellule IL-10-positive e IL-10-negative in un ampio set di dati di cellule T che comprende 16 diversi tipi di cancro e le hanno trovate in molti altri tumori che colpiscono la pelle e il rivestimento della bocca, della gola e dello stomaco.
“Quello che questi tessuti hanno in comune è che le cellule immunitarie svolgono un ruolo fondamentale nel difenderli e ripararli costantemente quando sono esposti a microbi e stress ambientali”, afferma il Dott. Mitra, che ha guidato la complessa analisi dei dati. Il Dott. Mitra è co-mentor del Dott. Leslie e del Dott. Rudensky.
Secondo i ricercatori, gli approcci che prendono di mira selettivamente le cellule IL-10-negative nel cancro del colon-retto potrebbero essere efficaci anche contro questi altri tumori dei tessuti barriera.
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Un modello diverso nelle metastasi
È interessante notare che è emerso un modello diverso quando il team ha esaminato il cancro del colon-retto che si era diffuso al fegato.
In questo caso, le cellule IL-10-negative superavano di gran lunga le loro controparti positive e utili. Di conseguenza, a differenza dei tumori primari, la rimozione di tutte le cellule Treg ha portato a una riduzione delle metastasi tumorali. “Questa scoperta indica la necessità di strategie terapeutiche specifiche per tessuto e contesto nel cancro del colon-retto”, affermano i ricercatori.
Riferimento: Immunity
che svolgono ruoli opposti: uno frena la crescita tumorale, mentre l’altro la alimenta”, afferma Alexander Rudensky, PhD, coautore senior dello studio e presidente del Programma di Immunologia presso il MSK. “Sono queste cellule Treg benefiche a fare la differenza, e questo sottolinea la necessità di approcci selettivi”.
