Psoriasi-immagine rappresentative della colorazione con ematossilina ed etossilasi della cute del dorso (sinistra) e quantificazione istologica dell’area del tessuto adiposo bianco dermico (DWAT) (destra). Crediti: Cell Death & Differentiation.
La psoriasi (Ps) è una malattia infiammatoria cronica sistemica con una prevalenza globale dello 0,3-1%. La risposta infiammatoria sistemica incontrollata contribuisce a una serie di comorbilità della Ps, tra cui l’artrite psoriasica (PsA), la malattia cardiometabolica e diversi aspetti della sindrome metabolica, come l’obesità, la steatosi epatica, l’ipertensione, la dislipidemia e il diabete. La Ps colpisce sia il funzionamento fisiologico che quello mentale dei pazienti, portando a una riduzione della qualità della vita.
Fattori genetici e stimoli ambientali, come l’obesità, i fattori metabolici, le infezioni, le lesioni cutanee, il fumo e lo stress, sono coinvolti nell’eziologia della Ps. Sia i cheratinociti (KC) che le cellule del sistema immunitario innato e adattativo, come le cellule dendritiche, i neutrofili e i linfociti T, contribuiscono alla patogenesi della Ps. Un’interazione disregolata tra queste cellule all’interno della pelle porta alla secrezione di citochine proinfiammatorie, allarmine e chemiochine che diffondono l’infiammazione cutanea all’intero organismo.
Studi recenti hanno suggerito che uno spostamento nell’equilibrio redox verso condizioni ossidative con una maggiore produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è associato alla progressione della Ps.
Un team di ricerca guidato da Erwin F. Wagner dell’Università di Medicina di Vienna ha scoperto un meccanismo molecolare precedentemente sconosciuto che contribuisce allo sviluppo della psoriasi e, allo stesso tempo, rappresenta un potenziale biomarcatore per un nuovo concetto di trattamento. Lo studio, pubblicato su Cell Death & Differentiation, mostra che una specifica proteina legante gli acidi grassi (FABP5) induce la ferroptosi, una particolare forma di morte cellulare e amplifica i processi infiammatori nella pelle. Il blocco di questa proteina ha migliorato significativamente i cambiamenti cutanei tipicamente associati alla psoriasi.
Finora, la psoriasi, una malattia infiammatoria cronica della pelle, è stata associata a un’iperattività del sistema immunitario. Ora, il team scientifico guidato da Erwin Wagner (Dipartimento di Dermatologia e Dipartimento di Medicina di Laboratorio, MedUni Vienna) e Kazuhiko Matsuoka (Centro per la Ricerca sul Cancro, MedUni Vienna), con il primo autore Kamil Mieczkowski (Dipartimento di Medicina di Laboratorio), ha dimostrato per la prima volta che anche i cambiamenti nel metabolismo dei grassi delle cellule cutanee contribuiscono in modo significativo allo sviluppo e alla progressione dell’infiammazione.
Analisi scientifiche dimostrano che campioni di pelle di pazienti affetti da psoriasi e un corrispondente modello animale contengono livelli significativamente elevati della proteina legante gli acidi grassi FABP5, mentre un certo enzima protettivo (GPX4) è rilevabile a livelli ridotti. Secondo i ricercatori, questo squilibrio innesca una cascata infiammatoria attraverso la ferroptosi, tipica del quadro clinico della psoriasi. Allo stesso tempo, il team ha scoperto che l’infiammazione cutanea può essere significativamente ridotta dal blocco farmacologico di FABP5 e della ferroptosi.
Possibile aggiunta alle terapie immunomodulatorie
“I nostri risultati dimostrano che la psoriasi è causata non solo da una risposta immunitaria errata, ma anche da cambiamenti nel metabolismo dei grassi delle cellule della pelle“, afferma Erwin Wagner.
” FABP5 potrebbe quindi fungere da biomarcatore in futuro per lo sviluppo di nuove terapie mirate”, aggiunge Kazuhiko Matsuoka. “Ciò potrebbe essere di particolare beneficio per i pazienti che non rispondono bene agli attuali approcci immunomodulatori, come i farmaci biologici”.
Spiegano gli autori:
“La psoriasi (Ps) è una malattia infiammatoria cronica della pelle con manifestazioni sistemiche, come l’artrite psoriasica (PsA), complicanze cardiovascolari e psichiatriche e conseguenti effetti negativi sulla qualità della vita dei pazienti. Sebbene i farmaci biologici mirati a specifici mediatori della malattia siano diventati un pilastro nel trattamento della Ps, è ancora necessaria l’esplorazione di nuovi bersagli per migliorare il trattamento. In questo articolo dimostriamo che la proteina legante gli acidi grassi 5 (Fabp5) promuove l’infiammazione cutanea attraverso una modulazione terapeuticamente rilevante della risposta ferroptotica. Nei topi knockout inducibili epidermici per c-Jun e JunB (DKO*), un modello preclinico per la Ps con manifestazioni simili alla PsA, il grasso dermico è ridotto, gli acidi grassi liberi sierici (FFA) sono diminuiti e gli acidi β-idrossibutirrici (β-OHB) sono alterati. Il confronto tra i set di dati RNA-seq e proteomici dei topi DKO* e dei pazienti con Ps ha rivelato alterazioni comuni nel metabolismo degli acidi grassi e nelle firme della ferroptosi. In particolare, nell’epidermide dei topi DKO* e dei pazienti con Ps si osserva un’aumentata espressione di Fabp5 e una diminuita espressione di glutatione perossidasi 4 (Gpx4), un enzima che modifica i lipidi e soppressore della ferroptosi. Il trattamento dei topi DKO* con l’inibitore di Fabp BMS ha aumentato l’espressione di Gpx4, ridotto i prodotti di perossidazione lipidica e l’infiltrazione dei neutrofili, migliorato il fenotipo cutaneo e alleviato l’iperproliferazione dei cheratinociti senza influenzare la segnalazione sistemica dell’IL-17a e le manifestazioni simili alla PsA. È importante sottolineare che l’espressione epidermica disregolata di Fabp5 e Gpx4 è stata normalizzata dopo la somministrazione di anticorpi anti-IL17a o anti-TNFα nei topi DKO*, così come nei pazienti con Ps trattati con i corrispondenti farmaci biologici per Ps. Inoltre, il trattamento con l’inibitore della ferroptosi, liproxstatina-1, ha soppresso l’ispessimento cutaneo di tipo Ps nei topi DKO*, ma non ha influenzato il fenotipo articolare. Questi risultati supportano un legame funzionale e rilevante per la malattia tra Fabp5, Gpx4 e ferroptosi cutanea, che dovrebbe essere sfruttato a scopo terapeutico”.
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I ricercatori sottolineano inoltre che FABP5 potrebbe essere importante non solo per la psoriasi, ma anche per altre malattie infiammatorie come la dermatite atopica. Poiché la psoriasi è spesso associata a malattie metaboliche e cardiovascolari, i risultati dello studio forniscono anche indizi sulle possibili cause comuni di queste patologie. Sono necessari ulteriori studi per approfondire e confermare le nuove conoscenze acquisite sulla relazione tra metabolismo dei grassi e processi infiammatori.
Fonte: Cell Death & Differentiation