Neuropatia diabetica: scoperto un possibile approccio terapeutico

Neuropatia diabetica-immagine: sezioni longitudinali di due nervi lesionati con fibre nervose in fase di rigenerazione. Entrambi i campioni provengono da animali diabetici; nell’immagine in basso, l’animale è stato trattato con un peptide. La rigenerazione è visibile nelle fibre nervose colorate in verde. Crediti: Dietmar Fischer.

Il danno ai nervi è una delle complicanze più comuni e gravose del diabete. Milioni di pazienti in tutto il mondo soffrono di dolore, intorpidimento e limitazione dei movimenti, in gran parte perché le fibre nervose danneggiate non si rigenerano a sufficienza. Le ragioni di ciò non sono chiare.

Un team di ricerca guidato dal Professor Dr. Dietmar Fischer, Professore di farmacologia presso la Facoltà di medicina dell’Università di Colonia e Direttore del Centro di farmacologia dell’Ospedale universitario di Colonia, ha ora identificato un meccanismo centrale che spiega la rigenerazione limitata nel diabete.

Partendo da questo, i ricercatori hanno sviluppato un promettente approccio terapeutico che può essere utilizzato per aumentare la rigenerazione dei nervi. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine con il titolo “Il fallimento della rigenerazione nervosa nei modelli murini di diabete è causato dall’iperattività di CDK5 mediata da p35”.

Utilizzando modelli murini di diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2, il team ha dimostrato un elevato accumulo della proteina p35 nelle cellule nervose. “Questa proteina attiva un enzima che innesca una cascata di segnali, che a sua volta blocca la ricrescita delle fibre nervose. Ciò limita notevolmente la naturale capacità rigenerativa dei nervi”, spiegano gli autori.

Attraverso interventi mirati su questa via di segnalazione – sia utilizzando metodi genetici sia farmacologicamente, con piccoli elementi costitutivi proteici (peptidi) di nuova concezione che possono essere somministrati per via sistemica – gli scienziati sono riusciti a rimuovere il blocco. Nei modelli preclinici, le fibre nervose sono poi ricresciute a una velocità simile a quella osservata negli animali sani. Ciò è stato accompagnato da significativi miglioramenti motori e sensoriali.

“Per la prima volta, i nostri risultati dimostrano che la guarigione dei nervi diabetici può essere riportata a un livello paragonabile a quello degli animali sani se l’eccessiva attivazione della via di segnalazione viene inibita“, afferma il Professor Fischer. “Anche quando la neuropatia diabetica si è già manifestata, si verifica un miglioramento nella rigenerazione”. Un peptide sviluppato e brevettato dal suo gruppo di ricerca si mostra particolarmente promettente in questo senso, poiché agisce direttamente sulla causa sottostante e potrebbe, in linea di principio, essere trasformato in un farmaco.

Vale anche la pena notare che la debolezza della rigenerazione causata dal diabete si verifica anche prima dell’insorgenza della neuropatia diabetica, una complicanza comune che colpisce quasi la metà dei pazienti. In un ulteriore studio, il Professor Fischer e il suo team stanno attualmente indagando se il meccanismo da loro scoperto contribuisca direttamente allo sviluppo di questa patologia nervosa o se il rischio possa essere ridotto attraverso nuove opzioni terapeutiche.

Astratto

“Il diabete mellito compromette la rigenerazione assonale, portando a deficit funzionali cronici dopo lesione nervosa. In questo studio, abbiamo utilizzato un modello di diabete di tipo 1 indotto da streptozotocina e topi db/db con deficit del recettore della leptina, rappresentativi del diabete di tipo 2, per identificare un meccanismo molecolare chiave alla base di questo deficit e proporre strategie mirate per ripristinare la capacità rigenerativa. Come determinato mediante Western blotting e immunoistochimica, i neuroni sensoriali dei topi diabetici mostravano un’elevata abbondanza di p35, che portava a iperattivazione della chinasi ciclina-dipendente 5 (CDK5) e a fosforilazione inibitoria della proteina 2 mediatrice della risposta alla collapsina (CRMP2) dipendente dalla glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK3β), un regolatore critico della crescita assonale. Questi cambiamenti, che coincidevano con la compromissione della rigenerazione assonale nei nervi sciatici lesionati, si verificavano prima dell’insorgenza della neuropatia indotta dal diabete nei topi. Interrompendo questo percorso, attraverso l’espressione di CRMP2 costitutivamente attivo, il silenziamento di p35 o il blocco dell’interazione p35-CDK5 mediante l’espressione della proteina inibitoria CIP o l’iniezione di un peptide TAT (transattivatore della trascrizione), è stata ripristinata la rigenerazione assonale dei neuroni sensoriali adulti in coltura e accelerato il recupero motorio e sensoriale dei topi diabetici. Queste manipolazioni non hanno influenzato la rigenerazione nervosa nei topi non diabetici. Analogamente, il silenziamento di GSK3β ha prevenuto l’inattivazione di CRMP2 e ha ripristinato la crescita nei neuroni diabetici. La somministrazione sistemica del peptide ha anche migliorato la riparazione dei nervi motori e sensoriali nei topi diabetici a lungo termine con neuropatia conclamata. Questi risultati identificano p35 e CRMP2 come effettori centrali del fallimento rigenerativo indotto dal diabete nei topi, suggerendo che l’asse p35-CDK5-CRMP2 e GSK3β siano promettenti bersagli terapeutici per promuovere la riparazione nervosa nei pazienti diabetici”.

Lo studio attuale apre quindi nuove prospettive per il trattamento e, potenzialmente, per la prevenzione del danno nervoso diabetico, noto anche come neuropatia diabetica, che è una delle malattie secondarie più comuni e attualmente incurabili al mondo.

Fonte: Science Translational Medicine