Il farmaco candidato si dimostra promettente nel colmare le lacune terapeutiche esistenti
È stato dimostrato che un nuovo farmaco sperimentale riduce i danni cellulari, l’infiammazione e le lesioni agli organi associati al diabete.
Un una ricerca condotta da scienziati della NYU Langone Health, i test sui topi hanno rivelato che il potenziale trattamento impedisce l’interazione di due proteine, RAGE e DIAPH1. Questa specifica connessione contribuisce al danno cardiaco e renale nel diabete e può ritardare la guarigione delle ferite.
Presentato come articolo di copertina su Cell Chemical Biology, lo studio ha scoperto che impedire a DIAPH1 di legarsi a RAGE ha contribuito a ridurre il gonfiore dei tessuti e a promuovere un recupero più rapido. Esperimenti condotti sia su cellule umane che su topi hanno dimostrato che il composto, chiamato RAGE406R, ha ridotto le complicanze immediate e a lungo termine associate al diabete di tipo 1 e di tipo 2. RAGE406R è una piccola molecola progettata per colpire la proteina RAGE.
“Attualmente non esistono trattamenti che affrontino le cause profonde delle complicanze diabetiche e il nostro lavoro dimostra che RAGE406R può farlo, non abbassando la glicemia, ma bloccando l’azione intracellulare di RAGE“, ha affermato Ann Marie Schmidt, coautrice senior dello studio, MD, Professoressa di Endocrinologia presso la NYU Grossman School of Medicine. “Se confermato da ulteriori test su esseri umani, il composto potrebbe potenzialmente colmare le lacune nel trattamento, incluso il fatto che la maggior parte dei farmaci attuali funziona solo contro il diabete di tipo 2“.
Interazione dannosa
RAGE è un recettore, un tipo di proteina che interagisce con molecole di segnalazione chiamate prodotti finali di glicazione avanzata (AGE). Creati quando proteine o grassi si legano agli zuccheri nelle persone con diabete, gli AGE si accumulano nel sangue di chi soffre di diabete e obesità e come parte del normale invecchiamento.
Gli esperimenti hanno dimostrato che il composto RAGE406R compete per il sito su RAGE che altrimenti sarebbe occupato da DIAPH1, che costruisce filamenti di actina che formano parte dello scheletro cellulare. Il team di ricerca ha dimostrato che DIAPH1 si attacca all’interno delle cellule all’estremità caudale di RAGE. Questo complesso DIAPH1-RAGE aumenta quindi la formazione di strutture di actina che peggiorano le complicanze diabetiche.
In precedenza, il team di Schmidt ha analizzato una libreria di oltre 58.000 molecole e ha individuato un sottoinsieme che inibiva competitivamente la segnalazione di RAGE-DIAPH1. Il suo precedente farmaco candidato, RAGE229, non aveva superato un test standard che rileva se un farmaco ha una struttura che potrebbe alterare il codice del DNA e aumentare il rischio di cancro. RAGE406R elimina efficacemente la parte della struttura di RAGE229 che crea rischio.
Il team ha testato RAGE406R in un modello sperimentale di complicanze del diabete cronico, che compromette la guarigione delle ferite nei topi obesi con diabete di tipo 2. I dati hanno rivelato che nei topi diabetici, sia maschi che femmine, il trattamento topico con RAGE406R ha accelerato la guarigione delle ferite.
I risultati ruotano attorno al sistema immunitario dell’organismo, che riconosce e distrugge batteri e virus invasori. L’attivazione di questo sistema provoca infiammazione, ovvero risposte come il gonfiore che derivano dalla concentrazione delle cellule immunitarie in siti di infezione o lesione. Molte malattie, incluso il diabete, presentano un’infiammazione fuori sede. RAGE406R ha ridotto i livelli di una sostanza chimica chiave nella segnalazione immunitaria proinfiammatoria, la chemiochina CCL2, che ha attenuato l’infiammazione nelle cellule immunitarie chiamate macrofagi. Questo, a sua volta, ha aumentato i cambiamenti strutturali dei tessuti che si verificano come parte del processo di guarigione.
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Abstract grafico
Immagine credit Cell
“I nostri risultati indicano un nuovo promettente percorso per il trattamento del diabete in futuro”, ha affermato Alexander Shekhtman, PhD, coautore senior dello studio e Professore presso il Dipartimento di Chimica della State University of New York (SUNY) di Albany. “I risultati dello studio attuale servono da trampolino di lancio per lo sviluppo di terapie per entrambi i tipi di diabete e per la progettazione di marcatori in grado di misurare l’efficacia del nuovo trattamento negli animali vivi”.
Riferimento: Cell Chemical Biology