Disturbi della ciliopatia-immagine credit public domain.
Le ciliopatie sono tra i più grandi gruppi di malattie ereditarie con una base organellare comune. Più di 180 geni sono stati identificati come causa sottostante di una ciliopatia clinicamente riconosciuta, di cui >140 geni sono implicati nelle ciliopatie primarie (a causa di ciglia sensoriali o immobili compromesse). Queste condizioni colpiscono organi specifici o si manifestano in anomalie pleiotropiche clinicamente definite, spesso denominate sindromi, tra cui la sindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Joubert, la sindrome di Alstrom, la sindrome di McKusick-Kaufman e la sindrome di Meckel-Gruber . A causa della presenza quasi ubiquitaria di ciglia primarie sul piano corporeo dei vertebrati, si prevede che la funzione compromessa del ciglio primario possa portare a una costellazione di organi interessati come rene, occhio, cervello, sistema scheletrico, cuore, orecchio, genitali e fegato.
Uno studio condotto dalla Northwestern Medicine ha identificato le mutazioni nel gene CEP76 come una nuova causa di ciliopatie, facendo luce su un complesso gruppo di disturbi che colpiscono più sistemi dell’organismo, secondo uno studio pubblicato su Science Advances.
Le ciliopatie, un gruppo di malattie genetiche, sono causate da difetti nella struttura o nella funzione delle ciglia, minuscoli organelli simili a peli presenti in quasi tutte le cellule del corpo. Queste ciglia agiscono come centri sensoriali e di segnalazione, svolgendo un ruolo fondamentale nello sviluppo, nel mantenimento dei tessuti e nei processi fisiologici. Quando non funzionano correttamente, interrompono la segnalazione e il trasporto cellulare, con effetti diffusi su più sistemi di organi.
“Per centinaia di anni abbiamo pensato che le ciglia non svolgessero nulla di importante”, ha affermato Erica Davis, Ph.D., Prof.ssa di Pediatria e di Biologia cellulare e dello sviluppo, autrice principale dello studio. “A quanto pare, sono così fondamentali per lo sviluppo e l’omeostasi perché è così che le cellule comunicano tra loro durante lo sviluppo iniziale , durante i processi rigenerativi e come percepiscono l’ambiente extracellulare. Se le ciglia non funzionano, molte cose possono andare storte“.
Nello studio, i ricercatori hanno scoperto varianti del gene CEP76 in otto individui non imparentati che presentavano una serie di sintomi, tra cui ritardi nello sviluppo neurologico, problemi di vista e altri problemi multisistemici.
Utilizzando cellule derivate da pazienti e modelli di pesce zebra, Davis e i suoi collaboratori hanno osservato una formazione difettosa del ciglio, ciglia accorciate e un’architettura alterata nella zona di transizione, un passaggio essenziale per il traffico molecolare dentro e fuori dal ciglio. Questi difetti erano collegati a un trasporto proteico alterato lungo il ciglio.
Successivamente, utilizzando la proteomica per mappare la rete di interazione di CEP76, i ricercatori hanno trovato i partner noti CCP110 e CEP97 e i nuovi partner di interazione ALMS1 (la causa genetica della sindrome di Alström) e LUZP1, un nuovo gene candidato alla ciliopatia.
“In precedenza, il CEP76 non era stato associato ad alcuna condizione umana”, ha affermato Kamal Khan, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Davis e primo autore dello studio. “Abbiamo dimostrato sia nelle cellule dei pazienti che nei pesci zebra che quando CEP76 è assente, la formazione delle ciglia viene interrotta e il trasporto all’interno delle ciglia viene compromesso“-
“Una migliore comprensione scientifica delle basi genetiche delle ciliopatie offre speranza alle famiglie colpite da queste patologie rare e spesso debilitanti”, ha affermato Davis.
“Comprendendo le funzioni specifiche di ogni proteina e identificandone altre con funzioni simili, possiamo interpretare meglio i meccanismi delle malattie e prevedere quali individui potrebbero avere cause genetiche correlate”, ha affermato Davis, che è anche Ann Marie e Francis Klocke, MD Research Scholar presso l’Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital di Chicago. “Poi potremo cominciare a pensare a un target terapeutico di geni e proteine simili che svolgono funzioni simili“.
Sulla base di queste scoperte, Davis ha affermato che lei e il suo laboratorio intendono studiare perché le stesse varianti genetiche possono manifestarsi in modo diverso in ogni bambino e identificare potenziali obiettivi terapeutici.
Spiegano gli autori:
“In questo articolo, descriviamo la disfunzione di CEP76 come causa sottostante di una ciliopatia sindromica in otto famiglie non correlate. Utilizzando approcci genetici mirati e agnostici, tra cui il pannello genico della malattia e/o il sequenziamento dell’esoma (ES)/sequenziamento del genoma (GS), abbiamo identificato rare varianti bialleliche di CEP76 che segregano con la malattia negli individui affetti. Abbiamo stabilito la rilevanza della malattia e la patogenicità della variante utilizzando approcci multidisciplinari come un mutante di zebrafish di CEP76 e saggi in vitro utilizzando linee cellulari di mammifero e linee cellulari primarie derivate da un individuo affetto portatore di varianti di CEP76 . Inoltre, abbiamo condotto studi di proteomica di CEP76 utilizzando co-IP seguito da MS, che non solo hanno confermato interattori noti (tra cui CCP110 e CEP97), ma hanno anche ampliato l’interattoma di prossimità di CEP76 per includere proteine clinicamente e funzionalmente rilevanti come ALMS1 e la proteina 1 della leucina (leucine zipper protein 1, LUZP1). Analisi funzionali hanno rivelato che CEP76 svolge ruoli più ampi rispetto alla duplicazione dei centrioli, tra cui l’assemblaggio ciliare, l’organizzazione della zona di transizione e l’IFT anterogrado mediato dal trasporto intraflagellare 88 (IFT88). Insieme, questi risultati forniscono approfondimenti meccanicistici sulle patologie correlate a CEP76 e ampliano la nostra comprensione della biologia del centrosoma-ciglio“.
Immagine: colorazione di immunofluorescenza su criosezioni retiniche derivate da adulti di pesce zebra di controllo e cep76−/− a 5,5 mpf. Crediti: Science Advances
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“Ciò che mi affascina da vent’anni delle ciliopatie è cosa rende le persone colpite diverse l’una dall’altra? Perché le loro malattie progrediscono in modo diverso? Perché i genitori potrebbero osservare i loro due figli affetti dalla stessa causa genetica e vedere che sono completamente diversi? Possiamo affrontare la questione da un punto di vista genetico, analizzando altre varianti del genoma che potrebbero influenzare queste differenze”, ha affermato Davis.
Fonte:Science Advances