Degenerazione maculare secca-immagine credit public domain.
Circa un terzo delle persone di età superiore agli 80 anni soffre di degenerazione maculare legata all’età (AMD); si stima che circa 20 milioni di americani di età pari o superiore a 40 anni ne siano attualmente affetti. La maggior parte dei casi riguarda la forma secca della malattia, che progredisce lentamente, portando infine i malati a perdere la capacità di vedere gli oggetti direttamente di fronte a loro. Tuttavia, nonostante la sua prevalenza, non esiste un trattamento efficace per la AMD secca.
Ora, i ricercatori dell’Università di Aalto hanno scoperto un metodo promettente per trattare la forma secca della malattia nella fase di diagnosi precoce, che potrebbe potenzialmente arrestarne la progressione. “Il nuovo approccio terapeutico mira a rafforzare i meccanismi protettivi delle cellule colpite utilizzando il calore”, spiega il Professor Ari Koskelainen.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications il 29 ottobre.
“La funzionalità cellulare e i meccanismi protettivi si indeboliscono con l’età, esponendo il fondo oculare, la superficie interna nella parte posteriore dell’occhio, a un intenso stress ossidativo“, spiega. “I radicali liberi dell’ossigeno danneggiano le proteine, causandone un ripiegamento anomalo e un’aggregazione, con conseguente accumulo di depositi proteici adiposi chiamati drusen, che rappresentano il principale criterio diagnostico per la forma secca della degenerazione maculare legata all’età“.
L’approccio richiede il riscaldamento del tessuto di diversi gradi, il che è complicato, poiché è difficile misurare la temperatura dietro la retina e temperature superiori a 45 gradi Celsius possono causare danni ai tessuti. Il metodo di recente sviluppo consente il monitoraggio della temperatura contemporaneamente al riscaldamento con luce infrarossa vicina. Koskelainen afferma che, tra gli altri vantaggi, sfrutta il potere del calore per innescare risposte di guarigione a livello cellulare.
Le proteine mal ripiegate possono essere trattate in tre modi diversi. Le proteine da shock termico, prodotte dalle cellule in risposta allo stress ambientale, possono ripararle e riportarle alla loro forma originale. Se questo non funziona, le proteine mal ripiegate vengono principalmente indirizzate alla scomposizione in amminoacidi.
Se si sono già formati accumuli, entra in gioco un processo chiamato autofagia, scoperto da Yoshinori Ohsumi, che nel 2016 ha ricevuto il Premio Nobel per la Medicina. In questo processo, attorno all’accumulo si forma una membrana lipidica simile a quella cellulare, con proteine di riconoscimento sulla sua superficie. Con l’aiuto di queste proteine, gli enzimi lisosomiali iniziano a scomporre le proteine invecchiate e danneggiate.
“Siamo riusciti a dimostrare che possiamo attivare non solo la produzione di proteine da shock termico, ma anche l’autofagia utilizzando gli shock termici. Questo processo è simile allo smaltimento dei rifiuti“, afferma Koskelainen.
Il metodo ha dimostrato di funzionare su topi e maiali e la sperimentazione sui pazienti inizierà in Finlandia nella primavera del 2026. La prima fase della sperimentazione garantirà la sicurezza dell’approccio terapeutico negli esseri umani, senza ancora ricercare una risposta terapeutica. I ricercatori sperano quindi di progredire verso la definizione della frequenza con cui il trattamento dovrà essere ripetuto.
Spiegano gli autori:
“La degenerazione maculare legata all’età (AMD) è una malattia neurodegenerativa della retina a esordio tardivo con somiglianze cliniche e patologiche con il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, incluso il loro legame con un eccessivo stress ossidativo e l’accumulo di aggregati proteici danneggiati e tossici. La forma secca o non essudativa di AMD è fortemente associata alla degenerazione e alla morte delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE). Queste cellule forniscono nutrienti alla retina neurale, rimuovono i materiali di scarto e svolgono funzioni essenziali per la vista pur essendo esposte a un estremo stress ossidativo dovuto all’elevato tasso metabolico e al consumo di ossigeno della retina, nonché all’esposizione giornaliera alla luce. Per far fronte a fattori di stress esogeni ed endogeni e mantenere l’omeostasi proteica (proteostasi), le cellule hanno sviluppato meccanismi di risposta allo stress altamente regolati. In risposta allo stress, come l’aumento della temperatura, il fattore di trascrizione da shock termico HSF1 induce l’espressione di proteine da shock termico (HSP), che agiscono come molecole chaperon. Le HSP rilevano e ripiegano le proteine non ripiegate e mal ripiegate e sopprimono la formazione di aggregati, un processo noto come risposta da shock termico (HSR). Inoltre, le HSP sono strettamente collegate al sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) riconoscendo le proteine mal ripiegate per la degradazione. Una volta superata la capacità delle HSP o quando l’UPS incontra limitazioni funzionali, un altro meccanismo citoprotettivo, la macroautofagia (di seguito denominata autofagia), svolge un ruolo cruciale nell’omeostasi cellulare facilitando la degradazione lisosomiale e il riciclo degli aggregati proteici citoplasmatici. Studi sulle cellule RPE di pazienti affetti da AMD hanno dimostrato un cambiamento nella produzione di HSP insieme alla deregolamentazione e alla riduzione del flusso autofagico. Il potenziamento del meccanismo naturale per mantenere l’omeostasi cellulare e combattere lo stress ossidativo inducendo uno shock termico ormetico all’RPE è stato suggerito come un promettente bersaglio terapeutico per varie patologie retiniche, tra cui l’AMD“.
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“Il trattamento deve essere ripetuto, poiché la risposta può già iniziare a diminuire alcuni giorni dopo il trattamento “, afferma Koskelainen.
Astratto
“Il miglioramento dell’omeostasi proteica e dei meccanismi di difesa antiossidante nell’epitelio pigmentato retinico (RPE) rappresenta un’opzione terapeutica promettente per diverse patologie della retina, tra cui la degenerazione maculare legata all’età. Tuttavia, la risposta dei pazienti all’ipertermia dell’RPE indotta dal laser varia notevolmente. Per risolvere questo problema, introduciamo un metodo basato sull’elettroretinografia focale (fERG) per il monitoraggio della temperatura retinica durante l’esposizione al laser. Applicando il metodo a suini maschi anestetizzati in vivo, studiamo gli effetti biologici dell’ipertermia retinica controllata. I nostri risultati rivelano che l’innalzamento della temperatura a 44 °C con un’esposizione laser di 60 secondi innesca la produzione di proteine da shock termico e l’attivazione dell’autofagia nell’RPE/coroide, evitando al contempo stress ossidativo, apoptosi e danni strutturali. È importante sottolineare che i nostri risultati dimostrano che lesioni visibili si verificano a temperature superiori a 48 °C e che la precisione nella determinazione della temperatura è stata di 0,6 °C. Questi risultati evidenziano che il trattamento laser retinico controllato da fERG consente l’attivazione affidabile e sicura dei meccanismi citoprotettivi nell’RPE, fornendo un nuovo promettente approccio terapeutico”.
I ricercatori mirano a commercializzare la scoperta e hanno fondato una start-up di ricerca e impresa chiamata Maculaser.
“Un programma ottimistico vedrebbe il metodo già utilizzato nelle cliniche oculistiche ospedaliere entro soli tre anni”, afferma Koskelainen. “L’obiettivo finale è che sia facilmente reperibile presso il vostro oculista di fiducia”.
Fonte: Nature Communications