Lesioni del midollo spinale-immagine: le cellule cerebrali umane sono notoriamente difficili da coltivare in laboratorio, ma i ricercatori dell’UC San Diego sono riusciti a far crescere con successo cellule cerebrali umane, mostrate qui, per testare un nuovo approccio terapeutico per le lesioni del midollo spinale. Crediti: Mark H. Tuszynski/UC San Diego Health Sciences
Le lesioni del midollo spinale (SCI) rimangono una delle principali sfide mediche irrisolte, che spesso provocano paralisi permanente e disabilità in assenza di trattamenti efficaci. Ora, i ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California a San Diego hanno sfruttato la bioinformatica per accelerare la scoperta di un nuovo farmaco promettente per la SCI. I risultati renderanno inoltre più facile per i ricercatori di tutto il mondo tradurre le loro scoperte in trattamenti.
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature.
I ricercatori hanno scoperto che, in specifiche condizioni sperimentali, alcuni neuroni di topo attivano uno specifico pattern di geni correlati alla crescita e alla rigenerazione neuronale. Per tradurre questa fondamentale scoperta in un trattamento, i ricercatori hanno utilizzato approcci bioinformatici basati sui dati per confrontare il loro pattern con un vasto database di composti, alla ricerca di farmaci in grado di attivare questi stessi geni e stimolare la rigenerazione neuronale.
Il loro approccio ha identificato il Thiorphan, un farmaco precedentemente testato sull’uomo per condizioni non neurologiche, come candidato ideale. I ricercatori hanno testato con successo il Thiorphan su cellule cerebrali umane adulte, scoprendo che aumentava la crescita dei neuriti, un parametro chiave della rigenerazione. Essere in grado di confermare che il farmaco funziona su cellule cerebrali umane adulte è un traguardo tecnico significativo, poiché le cellule cerebrali sono notoriamente difficili da coltivare in laboratorio, rendendole praticamente impossibili da studiare in piastra.
I ricercatori hanno testato il farmaco anche su ratti con lesione del midollo spinale, scoprendo che, quando combinato con innesti di cellule staminali neurali, il Thiorphan ha portato a significativi miglioramenti nella funzionalità della mano e a un aumento della rigenerazione neuronale nel sito della lesione.
Ratti trattati con il solo Thiorphan hanno mostrato un aumento del 50% nel recupero della funzionalità della mano dopo lesione midollare rispetto agli animali non trattati e un ulteriore miglioramento del 50% nella funzionalità della mano quando il Thiorphan è stato associato a un impianto di cellule staminali neurali. I ricercatori stanno ora valutando la possibilità di combinare il Thiorphan con la tecnologia delle cellule staminali in studi clinici previsti per il prossimo futuro.
“Siamo stati molto felici di vedere che un farmaco che ha funzionato sulle cellule in coltura ha mostrato efficacia anche in un modello animale reale di lesione del midollo spinale“, ha affermato Erna van Niekerk, Ph.D., assistente ricercatrice di progetto presso il Dipartimento di Neuroscienze della Facoltà di Medicina dell’UC San Diego e autrice principale dello studio. “Questo non è sempre il caso nello sviluppo di nuovi farmaci”.
“L’identificazione del Thiorphan come trattamento potenzialmente efficace per la lesione del midollo spinale è il risultato di “una convergenza di tecnologie“, secondo van Niekerk. “Sequenziamento genico, bioinformatica computazionale e coltura cellulare si sono uniti per identificare rapidamente un trattamento potenzialmente utile, che avrebbe potuto richiedere decenni prima che queste tecnologie convergenti fossero disponibili”.
Poiché è già stato sottoposto a test di sicurezza sugli esseri umani, Thiorphan potrebbe rapidamente accedere alla sperimentazione clinica per la lesione del midollo spinale. Lo studio esemplifica come la tecnologia possa accelerare la scoperta di nuovi farmaci, dando nuova vita a farmaci inutilizzati ma già testati per altre patologie.
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Spiegano gli autori:
“Non esistono terapie efficaci per promuovere la riparazione neurale dopo una lesione del midollo spinale (SCI), che rappresenta un disturbo di grande necessità medica insoddisfatta. Abbiamo recentemente riportato che la proiezione corticospinale, il sistema motorio più importante per il movimento volontario nell’uomo, subisce una regressione a uno stato trascrizionale embrionale dopo una lesione del midollo spinale adulta nei topi ; in questo stato, l’assone corticospinale si rigenera in un innesto di cellule staminali neurali posizionato nel sito della lesione. Sfruttando approcci bioinformatici consolidati, screening in silico e sistemi modello a medio rendimento di colture neuronali di corteccia motoria adulta, abbiamo cercato di identificare farmaci e piccole molecole che replicassero lo stato trascrizionale rigenerativo del neurone corticospinale. Il tiorfano (253 Da), noto principalmente come inibitore dell’endopeptidasi neutra, ha mostrato la massima efficacia nel supportare la crescita totale dei neuriti e la lunghezza dei neuriti più lunga in questo screening a medio rendimento. Abbiamo quindi testato la capacità del Tiorfano di supportare la rigenerazione assonale e il recupero funzionale dopo lesione midollare cervicale bilaterale grave in ratti adulti, partoriti 2 settimane dopo la lesione, un momento clinicamente rilevante per l’intervento. In particolare, il trattamento con Tiorfano, combinato con un innesto di cellule progenitrici neurali (NPC), ha migliorato significativamente il recupero funzionale dopo la lesione midollare. Inoltre, la somministrazione di tiorfano ha aumentato significativamente la rigenerazione assonale corticospinale in innesti di cellule staminali”.
Mark H. Tuszynski, MD, Pprofessore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università della California a San Diego e autore principale dello studio, ha dichiarato: “In questo studio siamo riusciti a coltivare cellule cerebrali umane adulte in grandi quantità, offrendo un nuovo potente strumento per la scoperta di trattamenti per i disturbi neurologici. Queste non sono cellule staminali; sono cellule cerebrali adulte che in precedenza non era possibile coltivare. La capacità di coltivare cellule cerebrali adulte potrebbe essere utile per testare nuovi farmaci o terapie geniche per molte malattie cerebrali“.
Secondo van Niekerk, portare Thiorphan alla sperimentazione clinica è un passo importante. “Stiamo lavorando per ottimizzare Thiorphan per i futuri studi clinici, un compito semplificato dal fatto che il farmaco è già stato utilizzato in modo sicuro sugli esseri umani”.
Fonte: Nature