Insufficienza cardiaca-Dopo anni di ricerca di una terapia per combattere l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, un team di ricerca potrebbe aver trovato un candidato rivoluzionario. Il loro farmaco non solo ha migliorato la funzionalità cardiaca in modelli animali complessi, ma ha anche mostrato effetti collaterali limitati, suggerendo un reale potenziale di traslazione ai pazienti umani. Crediti: Stock
Una nuova terapia sperimentale aiuta a ripristinare la flessibilità del cuore nei modelli di insufficienza cardiaca irrigidita.
Michael Gotthardt e i suoi colleghi del Max Delbrück Center stanno collaborando con ricercatori statunitensi per sviluppare un nuovo farmaco per una forma diffusa di insufficienza cardiaca che limita la capacità del cuore di riempirsi correttamente di sangue. Il loro ultimo studio, pubblicato su Cardiovascular Research, dimostra che il trattamento sperimentale può migliorare le prestazioni cardiache in un modello murino progettato per riprodurre la condizione umana.
Con l’avanzare dell’età, i muscoli diventano naturalmente meno flessibili, compreso il muscolo cardiaco. Questa perdita di elasticità può portare a una forma di insufficienza cardiaca in cui il cuore pompa ancora efficacemente, ma diventa troppo rigido per rilassarsi completamente e ricaricarsi tra un battito e l’altro.
“Attualmente non esiste un farmaco efficace che riduca la mortalità in questa forma di insufficienza cardiaca, l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata o HFpEF”, afferma il Professor Michael Gotthardt, responsabile del laboratorio di cardiologia traslazionale e genomica funzionale presso il Centro Max Delbrück di Berlino.
Gotthardt ha dedicato più di dieci anni allo studio delle radici molecolari dell’HFpEF e alla ricerca di modi per invertire i danni che provoca.
Nella loro recente pubblicazione, lui e il Professor Henk Granzier della Facoltà di Medicina dell’Università dell’Arizona a Tucson, suo collaboratore di lunga data, descrivono come il loro nuovo composto, RBM20-ASO, aumenta la flessibilità del muscolo cardiaco e migliora il riempimento di sangue in un modello murino che imita da vicino la natura complessa dell’HFpEF umana.
“Dopo il trattamento con RBM20-ASO, i cuori dei topi erano notevolmente più docili e capaci di espandersi e riempirsi di sangue dopo la contrazione”, spiega Gotthardt.
Forme elastiche della proteina titina
“La maggior parte delle persone con HFpEF presenta comorbilità come obesità, ipertensione, elevati livelli di lipidi nel sangue o glicemia alta“, afferma la Dott.ssa Mei Methawasin, prima autrice dello studio e ora a capo del suo gruppo presso l’Università del Missouri a Columbia. “Per la prima volta, abbiamo testato il farmaco su topi che non solo hanno sviluppato HFpEF, ma presentavano anche queste comorbilità, per simulare al meglio la malattia umana”.
Il farmaco è un oligonucleotide antisenso (ASO), una molecola di acido nucleico a singolo filamento breve progettata per ridurre la quantità, e quindi l’attività, del regolatore di splicing RBM20. Questo fattore gioca un ruolo fondamentale nel determinare se le cellule del muscolo cardiaco producono una versione più elastica o più rigida della proteina gigante titina, che funziona come una molla molecolare nel muscolo cardiaco.
Gotthardt e colleghi avevano precedentemente dimostrato che RBM20-ASO induce le cellule cardiache a esprimere una maggiore quantità della variante elastica della titina, in modo simile a quanto si osserva nei cuori molto giovani, invertendo completamente i sintomi simili a quelli dell’HFpEF nei modelli animali genetici della malattia.
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Non sono necessarie dosi elevate
“Lo studio attuale mirava anche a determinare la dose ottimale del farmaco per ridurre al minimo gli effetti collaterali, inclusi i disturbi del sistema immunitario“, afferma Methawasin. Il team ha scoperto che ridurre i livelli di RBM20 di circa la metà era sufficiente a migliorare la funzione diastolica del cuore – la sua capacità di riempirsi di sangue – senza comprometterne la forza di pompaggio, o funzione sistolica.
“Il nostro trattamento ha ridotto significativamente la rigidità del ventricolo sinistro e l’ispessimento anomalo del muscolo cardiaco, anche in presenza di comorbilità persistenti”, aggiunge Gotthardt. Inoltre, gli effetti collaterali negli animali trattati sono stati moderati. I ricercatori ritengono di poter ridurre ulteriormente questi effetti aumentando l’intervallo di somministrazione, un approccio che intendono testare in studi futuri.
“I nostri risultati suggeriscono che l‘uso di ASO per modulare i livelli della proteina RBM20 potrebbe rappresentare una valida alternativa o una terapia complementare per l’HFpEF, in grado di ripristinare la funzione diastolica e limitare ulteriori danni agli organi, sia come trattamento autonomo che aggiuntivo“, afferma Gotthardt.
Spiegano gli autori:
“Oltre al cuore, l’HFpEF coinvolge complesse interazioni tra vari organi e sistemi, tra cui polmoni, reni, muscolo scheletrico e sistema vascolare. L’infiammazione sistemica gioca un ruolo centrale, spesso guidata da comorbilità come obesità, diabete e ipertensione, che contribuiscono alla disfunzione endoteliale, alla compromissione della segnalazione dell’ossido nitrico e all’aumento dello stress ossidativo. Questi fattori portano collettivamente all’irrigidimento miocardico, all’aumento delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro (VS) e, in ultima analisi, all’insufficienza cardiaca diastolica. Poiché il riempimento compromesso è un segno distintivo della malattia, indipendentemente dalle comorbilità, affrontare gli aspetti meccanici della disfunzione cardiaca a livello dei miofilamenti fornisce un approccio diretto per migliorare le prestazioni diastoliche in diversi fenotipi di HFpEF. La titina è una proteina miofilamentare gigante e funziona come una molla molecolare che genera forza passiva quando i sarcomeri vengono allungati, aiutando così a riportare il sarcomero alla sua lunghezza di riposo. La titina contribuisce fino a circa il 70% della rigidità passiva fisiologica del ventricolo sinistro. Nell’HFpEF, l’aumento della rigidità della titina è stato identificato come un fattore patologico chiave che contribuisce alla disfunzione diastolica del ventricolo sinistro nei modelli umani e animali. Nel cuore adulto, ci sono due isoforme principali di titina: N2B (∼3,0 MDa) e N2BA (∼3,3 MDa); nelle prime fasi dello sviluppo, viene espressa una titina cardiaca fetale (FCT; ∼3,5 MDa o superiore) più lunga. Queste isoforme variano nella lunghezza della regione della banda I della titina e nella rigidità, con l’isoforma N2B che è la più rigida e la FCT che è la più flessibile. Il passaggio tra le isoforme avviene durante i periodi di sviluppo e negli stati patologici, regolato da specifici fattori di splicing. Il motivo di legame dell’RNA-20 (RBM20) è un importante regolatore di splicing che determina l’espressione dell’isoforma della titina e di altre proteine sarcomeriche e non sarcomeriche. L’inibizione completa dell’attività di Rbm20 porta all’espressione della titina N2BA-G (∼3,9 MDa), che è molto lunga e altamente conformabile. I topi che esprimono titina N2BA-G mostrano una ridotta rigidità della camera ventricolare sinistra e una contrattilità sistolica attenuata. Nel frattempo, l’inibizione parziale dell’attività di RBM20 determina l’espressione di titine N2BA-N (∼3,5 o 3,6 MDa), che sono più grandi di N2BA (∼3,3 MDa), ma non grandi quanto l’isoforma N2BA-G. Abbiamo valutato la funzionalità cardiaca mediante ecocardiografia, analisi pressione-volume (PV) e misurazioni della forza dei cardiomiociti, ed eseguito il sequenziamento dell’RNA per identificare i cambiamenti associati nell’espressione genica. Abbiamo riscontrato che il passaggio mirato dall’isoforma alle titine N2BA-N compliant ha migliorato significativamente la funzionalità diastolica, anche nel contesto di stress cardiometabolico. Questo studio supporta il potenziale degli ASO Rbm20 come intervento terapeutico mirato per l’HFpEF”.
Con il supporto del Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e della Deutsche Research Foundation, Gotthardt sta pianificando di rendere disponibile questo trattamento ai pazienti con HFpEF in collaborazione con i colleghi del Deutsches Herzzentrum der Charité di Berlino. Prima della traduzione clinica, tuttavia, la strategia terapeutica sarà sottoposta a un’ulteriore valutazione in un modello suino per convalidarne la sicurezza e l’efficacia.
Fonte: Cardiovascular Research