Come le cellule immunitarie consegnano il loro carico mortale

Cellule immunitarie-immagine: immagini di sinapsi immunitarie formate da cellule NK-92. Rosso: granuli citotossici/litici; Verde: sfingolipidi, GM1 o GB3; Ciano: colorazione dell’actina. Crediti: Artem Kalinichenko.

Quando le cellule immunitarie colpiscono, la precisione è fondamentale. Una nuova ricerca rivela come le cellule natural killer e le cellule T organizzano il rilascio di granuli tossici, pacchetti microscopici che distruggono le cellule infette da virus o cancerose.

Lo studio, pubblicato su Science Immunology, svela un legame inaspettato tra il metabolismo dei lipidi e la capacità del sistema immunitario di rilasciare il suo carico letale, offrendo nuove informazioni sulle malattie causate da difetti genetici.

Il sistema immunitario si affida a cellule specializzate, come le cellule natural killer (NK) e i linfociti T, per individuare e distruggere invasori pericolosi come virus o cellule tumorali. Per farlo, rilasciano “pacchetti” pieni di potenti molecole, i cosiddetti granuli citotossici, che uccidono le cellule infette o tumorali.

Sebbene alcune molecole chiave siano state identificate attraverso i disturbi immunitari ei loro effetti, altre che potrebbero essere importanti per questo meccanismo di rilascio sono ancora sconosciute.

Lo studio è stato condotto da Kaan Boztug, Professore presso l’Università di Medicina di Vienna, ricercatore principale presso il St. Anna Children’s Cancer Research Institute, ricercatore principale aggiunto presso il CeMM Research Center for Molecular Medicine nonché Direttore della clinica di immunologia e reumatologia pediatrica presso l’UKB e membro dell’ImmunoSensation Cluster of Excellence presso l’Università di Bonn, insieme ad Artem Kalinichenko, Professore associato presso l’Università di Medicina di Graz ed ex ricercatore postdoc senior presso il St. Anna CCRI e il CeMM, nonché Jakob Huemer, ex dottorando presso il CeMM (entrambi ex membri del gruppo di ricerca di Kaan Boztug).

Utilizzando un approccio di screening genetico basato su CRISPR, i ricercatori hanno identificato una serie di geni inaspettati che svolgono un ruolo chiave per il rilascio preciso di granuli citotossici nelle cellule NK e T umane.

Sorprendentemente, molti di questi geni sono collegati al metabolismo lipidico cellulare. Il team ha scoperto che specifici lipidi contribuiscono a indirizzare proteine importanti verso la giusta posizione all’interno delle cellule immunitarie, incluso il rilascio mirato di granuli citotossici e la distribuzione dei loro pacchetti letali per proteggere l’organismo.

Questa scoperta non solo aiuta a spiegare come funzionano le cellule immunitarie, ma fa anche luce sulle malattie causate da difetti genetici, come alcuni rari disturbi nervosi e problemi immunitari ereditari.

“Esplorando sistematicamente i percorsi genetici e combinando la genomica funzionale con il follow-up meccanicistico, abbiamo scoperto un nuovo gruppo di geni che controllano il funzionamento delle cellule T e NK e uccidono sia le cellule infette da virus che quelle tumorali“, afferma il co-primo autore Artem Kalinichenko.

“È affascinante vedere come molecole originariamente note dalla biologia neuronale e associate al metabolismo e alla modificazione dei lipidi siano anche fondamentali per un distinto meccanismo di difesa immunitaria“, aggiunge Jakob Huemer, co-autore principale dello studio. “I nostri risultati aprono nuove domande su come percorsi cellulari condivisi modellino sistemi biologici molto diversi”.

“Questo lavoro dimostra il potere della ricerca collaborativa e guidata dalla curiosità”, conclude l’autore senior Kaan Boztug.

Astratto

“L’esocitosi regolata controlla funzioni cellulari chiave che vanno dal rilascio di neurotrasmettitori alla secrezione di mediatori immunitari, e la sua alterazione è associata a numerose patologie. L’attività citotossica dei linfociti dipende in particolare dal rilascio regolato e polarizzato dei granuli litici verso cellule infette o maligne. Sebbene studi genetici e meccanicistici abbiano identificato fattori che regolano l’esocitosi nei linfociti citotossici, manca una mappatura sistematica dei fattori rilevanti e delle loro relazioni. Attraverso uno screening di knockout CRISPR su scala genomica in una linea cellulare natural killer umana, abbiamo caratterizzato una complessa rete genetica che regola l’esocitosi dei granuli citotossici, con il metabolismo lipidico e la lipidazione proteica tra le vie più importanti. Combinando studi globali di palmitoilazione proteica e lipidomica, abbiamo scoperto che ZDHHC17 guida la palmitoilazione della proteina centrale del complesso SNARE SNAP23 per indirizzare i granuli citotossici verso le zattere lipidiche ricche di GM1, il cui assemblaggio è controllato dalla serina palmitoiltransferasi. In sintesi, il nostro studio identifica fattori essenziali per la funzione citotossica nei linfociti umani, precedentemente non riconosciuti, e svela come il metabolismo lipidico e la palmitoilazione delle proteine siano coinvolti nel processo di esocitosi regolata“.

“Siamo stati in grado di scoprire una connessione del tutto inaspettata tra la biologia dei lipidi e la funzione delle cellule immunitarie, collegando così processi biologici apparentemente non correlati. Queste scoperte ci aiuteranno ulteriormente a migliorare la diagnosi dei pazienti con rari difetti immunitari e sono rilevanti anche per il futuro sviluppo di approcci di immunoterapia contro il cancro“.

Fonte: Science Immunology