Cancro del colon-immagine: il trattamento combinato con sovraespressione di LIGHT e anti-CTLA-4 controlla efficacemente lo sviluppo di MSS CRLM. Crediti: Science Advances.
Il cancro al colon in stadio avanzato è la principale causa di morte per cancro nei giovani americani e la seconda più frequente a livello mondiale. Nella maggior parte di questi pazienti, con l’avanzare dell’età, il tumore metastatizza al fegato. Nonostante i progressi nelle terapie chirurgiche volte a eradicare il cancro, molti di questi pazienti andranno incontro a recidiva tumorale nel fegato.
Ora, i ricercatori dell’Università della California a San Francisco (UCSF) hanno scoperto che una nuova combinazione di immunoterapie può riprogrammare l’ambiente immunitario dei tumori del colon che si diffondono al fegato. Nei modelli preclinici, questa terapia ha spesso eliminato completamente i tumori, offrendo una potenziale nuova strada per il trattamento dei pazienti con cancro del colon-retto avanzato.
Il loro studio è stato pubblicato su Science Advances.
“Dato che la maggior parte delle metastasi epatiche sono resistenti alle attuali immunoterapie, il nostro obiettivo era sviluppare nuove terapie per potenziare il sistema immunitario affinché riconosca il cancro e lo attacchi in modo duraturo“, ha affermato l’autore principale dello studio, Ajay V. Maker, MD, FACS, FSSO, Professore emerito di chirurgia Maurice Galante, chirurgo capo dell’UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center e primario di oncologia chirurgica presso l’UCSF.
“Abbiamo dimostrato che una nuova combinazione di immunoterapie può rimodellare il microambiente immunitario delle metastasi del cancro del colon nel fegato, spesso sradicando la formazione del tumore in un modello preclinico“.
Precedenti ricerche hanno dimostrato risposte senza precedenti al blocco dei checkpoint immunitari in altri tumori. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il blocco dei checkpoint immunitari (ICB) non ha conferito risposte clinicamente significative nel carcinoma del colon microsatellite stabile (MSS), che rappresenta oltre il 95% dei tumori del colon. Questi tumori raramente rispondono al blocco dei checkpoint, da solo o in combinazione e studi hanno dimostrato che i tassi di risposta all’ICB in molti tumori sono più bassi in presenza di metastasi epatiche.
Per superare questa resistenza all’immunoterapia, i ricercatori hanno utilizzato il target strategico di segnali specifici all’interno e intorno alle metastasi epatiche per attivare il sistema immunitario e agire in sinergia con le immunoterapie per controllare i tumori MSS. Il loro team aveva precedentemente dimostrato che la sovraespressione della citochina immunostimolante TNFSF14/LIGHT (una proteina di segnalazione ) è associata a un aumento dei linfociti infiltranti il tumore (cellule T) e a una migliore sopravvivenza nel cancro del colon-retto avanzato.
Nello studio attuale, hanno ideato un modello murino di metastasi epatiche del colon-retto per dimostrare che la monoterapia con LIGHT attiva le cellule T e il reclutamento di elementi immunosoppressori che possono agire in sinergia con altre immunoterapie per controllare e spesso uccidere questi tumori.
Poiché le metastasi epatiche del colon-retto presentano elevati livelli di espressione del recettore proteico CTLA-4 , il team di ricerca ha combinato la sovraespressione di LIGHT con l’anti-CTLA-4, ottenendo un controllo completo del tumore. La combinazione di LIGHT con anti-CTLA-4 ha controllato le metastasi epatiche del cancro del colon-retto rimodellando il microambiente tumorale.
“In questa ricerca, dimostriamo come la nostra strategia unica possa addestrare e rimodellare le risposte immunitarie per riconoscere tumori specifici e resistere alla soppressione o all’esaurimento precoce delle cellule che combattono il cancro in un modello preclinico consolidato“, ha affermato Maker. “Siamo molto entusiasti di questo lavoro e siamo motivati a continuare a trasferire i risultati per utilizzarli nei pazienti”.
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Maker aggiunge che stanno elaborando strategie per somministrare strategicamente queste immunoterapie direttamente nel fegato e nei tumori metastatici. Poiché l’anti-CTLA-4 viene somministrato sistemicamente ai pazienti, si ritiene che questa terapia combinata sia sia traslazionale che altamente fattibile.
Spiegano gli autori:
“Questo studio rappresenta un enorme passo avanti nella nostra comprensione della struttura sottostante di queste metastasi epatiche e dimostra che il target strategico di segnali specifici può attivare il nostro sistema immunitario in un modo che può uccidere questi tumori”, ha affermato Maker.
Fonte:Science Advances