Leucemia-immagine credito: Unsplash/CC0 Public Domain.
Le cellule tumorali sono instancabili nel loro tentativo di crescere e dividersi, spesso riprogrammando il loro metabolismo e modificando l’ RNA per rimanere sempre un passo avanti. Ora, i ricercatori dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center hanno identificato una singola proteina, IGF2BP3, che collega questi due processi nelle cellule leucemiche. La proteina modifica il modo in cui le cellule scompongono gli zuccheri, favorendo un percorso energetico rapido ma inefficiente, alterando al contempo le modifiche dell’RNA che contribuiscono a produrre le proteine di cui le cellule leucemiche hanno bisogno per sopravvivere e moltiplicarsi.
La scoperta, pubblicata su Cell Reports, posiziona l’IGF2BP3 come un “interruttore generale” nella leucemia, collegando il metabolismo e la regolazione dell’RNA, processi a lungo ritenuti indipendenti. Comprendere questa connessione potrebbe aprire la strada a nuove terapie volte a bloccare i percorsi energetici e di sopravvivenza da cui dipendono le cellule tumorali.
“Ci aspettavamo che l’IGF2BP3 potesse controllare l’RNA, ma quello che non ci aspettavamo era quanto fortemente rimodellare anche il metabolismo“, ha affermato il Dott. Dinesh Rao, Professore di patologia e medicina di laboratorio presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA e autore principale dello studio.
“Questa connessione non era mai stata osservata prima e potrebbe essere fondamentale per capire come le cellule tumorali ottengono il loro vantaggio. Scoprendo questo collegamento, ora abbiamo un quadro più chiaro di come la leucemia si autoalimenta. Se riusciamo a bloccare questo ricollegamento, potremmo essere in grado di interrompere sia l’apporto energetico sia i segnali di sopravvivenza su cui le cellule tumorali fanno affidamento“, aggiunge.
Rao e il suo laboratorio studiano l’IGF2BP3 da quasi un decennio e hanno scoperto che è essenziale per la sopravvivenza delle cellule leucemiche. La proteina appartiene a una famiglia di proteine leganti l’RNA che sono normalmente attive solo nelle fasi iniziali dello sviluppo umano. Dopo la nascita, la loro attività si riduce in gran parte, ma in alcuni tumori, tra cui leucemia, tumori cerebrali, sarcomi e tumori al seno, l’IGF2BP3 si riattiva.
Il team ha precedentemente dimostrato che l’IGF2BP3 è essenziale per un sottotipo particolarmente aggressivo di leucemia linfoblastica acuta pediatrica. Topi geneticamente modificati per essere privi della proteina erano resistenti allo sviluppo della leucemia, pur rimanendo sani, il che suggerisce che l’IGF2BP3 è strettamente legato alla biologia del cancro. La riorganizzazione del metabolismo cellulare è da tempo un obiettivo centrale nella ricerca sul cancro e il team di Rao ha iniziato a esplorare se l’IGF2BP3 influenzi anche il modo in cui le cellule leucemiche elaborano l’energia.
Per comprendere come l’IGF2BP3 influenzi questi processi, Rao e il suo team hanno utilizzato una tecnologia specializzata chiamata test Seahorse, che misura il modo in cui le cellule utilizzano l’ossigeno e producono acido, mettendo essenzialmente le cellule “su un tapis roulant” per vedere come bruciano energia.
Hanno scoperto che quando le cellule leucemiche venivano private dell’IGF2BP3, il loro percorso energetico preferito, la glicolisi, subiva un brusco calo. La glicolisi è un metodo rapido, ma dispendioso per scomporre gli zuccheri, spesso preferito dalle cellule tumorali perché produce i mattoni di cui hanno bisogno per moltiplicarsi.
Ulteriori esperimenti hanno tracciato il modo in cui lo zucchero viene elaborato all’interno della cellula. Il team ha scoperto che i livelli di S-adenosil metionina o SAM, una molecola fondamentale che fornisce i tag chimici utilizzati per modificare l’RNA, sono diminuiti drasticamente in assenza di IGF2BP3. Di conseguenza, anche il numero di marcatori di metilazione dell’RNA è diminuito, rivelando che IGF2BP3 non si limita a regolare i geni, ma riprogramma anche il metabolismo in modi che si ripercuotono sul controllo dell’RNA.
Come fase finale, i ricercatori hanno utilizzato topi appositamente modificati privi del gene IGF2BP3. Quando hanno reintrodotto la versione umana della proteina, i cambiamenti nel metabolismo e nella regolazione dell’RNA si sono ripresentati, confermando il ruolo centrale dell’IGF2BP3 nel guidare questi processi.
“Questi esperimenti hanno rivelato una reazione a catena“, ha affermato il Dott. Gunjan Sharma, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Rao. “Quando abbiamo rimosso l’IGF2BP3, non solo abbiamo modificato il modo in cui le cellule utilizzavano l’energia, ma abbiamo anche alterato il loro equilibrio chimico e il modo in cui il loro RNA veniva regolato. È così che abbiamo capito che l’IGF2BP3 collega il metabolismo e il controllo dell’RNA nella leucemia”.
I risultati suggeriscono che l’IGF2BP3 consente alle cellule leucemiche di seguire un percorso metabolico meno efficiente non perché fornisce più energia, ma perché fornisce elementi costitutivi e modifiche dell’RNA che rafforzano la sopravvivenza delle cellule cancerose.
“In un certo senso, l’IGF2BP3 è un vero e proprio pianificatore”, ha spiegato Sharma. “Riprogramma sia l’uso dell’energia che il controllo dell’RNA per far sì che le cellule leucemiche continuino a crescere dove le cellule normali non lo farebbero”.
Sebbene lo studio si sia concentrato sulla leucemia, i ricercatori ritengono che le implicazioni possano estendersi a molti altri tumori.
“Sebbene la leucemia sia il modello in cui stiamo osservando questo fenomeno più chiaramente, il messaggio più ampio è che le cellule tumorali in generale potrebbero utilizzare strategie simili“, ha affermato Rao, membro dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center e dell’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA. “Questo significa che le intuizioni della nostra ricerca potrebbero alla fine aiutarci a progettare terapie mirate non solo alla leucemia, ma anche ad altri tumori che sfruttano gli stessi percorsi”.
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“Livelli elevati di IGF2BP3 potrebbero anche fungere da biomarcatore”, hanno osservato i ricercatori, aiutando a identificare i tumori che potrebbero rispondere a terapie che interrompono le modificazioni dell’RNA o la produzione di SAM. Il laboratorio di Rao sta ora testando piccole molecole che bloccano l’IGF2BP3, e le strategie più promettenti probabilmente prevedono l’abbinamento di questi inibitori a farmaci che interferiscono con il metabolismo del cancro.
Fonte: Cell Reports Medicine