Alzheimer-immagine: credito: Pixabay/CC0 Pubblico Dominio.
La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più diffusa di demenza. Mentre alcuni composti, ad esempio Lecanemab e Aducanumab, hanno mostrato una modesta efficacia nel ridurre i peptidi β-amiloidi (Aβ) nel cervello e nel rallentare il declino cognitivo nelle persone con AD precoce, la maggior parte dei farmaci sperimentali per l’AD ha fallito. Patologicamente, l’AD è caratterizzato dall’accumulo di grovigli neurofibrillari, neuriti distrofici, abbondanti fibrille extracellulari di Aβ e infiammazione. Tuttavia, l’eziologia dell’AD sporadico, in particolare dell’AD a esordio tardivo (LOAD), rimane poco compresa.
La multiomica, come la genomica, la metilomica, la trascrittomica, la proteomica, e la metabolomica, insieme agli approcci di biologia di rete, hanno mostrato un grande potenziale per analizzare i percorsi chiave e i fattori scatenanti di malattie complesse, tra cui l’AD. La proteomica è particolarmente importante poiché le alterazioni nell’espressione proteica sono più direttamente collegate alle variazioni fenotipiche rispetto ai cambiamenti a livello genetico o trascrittomico. Ad oggi, è stato condotto solo un numero limitato di studi proteomici sui tessuti cerebrali umani per l’AD.
Una nuova mappa delle interazioni proteiche fa luce su come la comunicazione tra cellule cerebrali si interrompe nel morbo di Alzheimer.
Un nuovo studio condotto dalla Icahn School of Medicine del Mount Sinai offre una delle visioni più complete finora condotte su come le cellule cerebrali interagiscono nel morbo di Alzheimer, mappando le reti proteiche che rivelano fallimenti nella comunicazione e compaiono nuove opportunità terapeutiche.
Pubblicato online su Cell, lo studio ha analizzato l’attività proteica nel tessuto cerebrale di circa 200 individui.
I ricercatori hanno scoperto che le interruzioni nella comunicazione tra i neuroni e le cellule cerebrali di supporto chiamate glia – in particolare astrociti e microglia – sono strettamente collegate alla progressione della malattia di Alzheimer. Una proteina in particolare, chiamata AHNAK, è stata identificata come uno dei principali fattori scatenanti di queste interazioni dannose.
“L’Alzheimer non riguarda solo l’accumulo di placche o la morte dei neuroni; riguarda il modo in cui l’intero ecosistema cerebrale si rompe“, ha affermato l’autore senior Bin Zhang, Ph.D., Professore di ricerca di neurogenetica presso il Willard TC Johnson e direttore del Center for Transformative Disease Modeling presso la Icahn School of Medicine.
“Il nostro studio dimostra che la perdita di una comunicazione sana tra neuroni e cellule gliali potrebbe essere una delle principali cause della progressione della malattia“, ha aggiunto.
La maggior parte della ricerca sull’Alzheimer si è concentrata sull’accumulo di placche amiloidi e grovigli di proteina tau. Ma questi accumuli proteici da soli non spiegano l’intera questione e alcuni trattamenti mirati alle placche producono solo modesti benefici.
n questo studio, il team ha adottato un approccio noto come “non supervisionato”, ovvero un’analisi che non parte da ipotesi su quali proteine siano più importanti, esaminando campioni di tessuto cerebrale di circa 200 individui con e senza malattia di Alzheimer.
“Questo studio ha adottato una visione più ampia, esaminando il modo in cui oltre 12.000 proteine interagiscono all’interno del cervello“, ha affermato il coautore senior Junmin Peng, Ph.D., membro e Professore di biologia strutturale e neurobiologia dello sviluppo presso lo St. Jude Children’s Research Hospital. “Utilizzando una tecnologia all’avanguardia per la profilazione proteomica, abbiamo quantificato l’espressione proteica nel cervello, consentendo una visione completa delle alterazioni e delle interazioni proteomiche nell’Alzheimer“.
Utilizzando modelli computazionali avanzati, i ricercatori hanno costruito reti su larga scala che hanno mappato il modo in cui queste proteine interagiscono e hanno individuato i punti in cui la comunicazione si interrompe durante una malattia, consentendo di identificare interi sistemi che non funzionano, anziché concentrarsi su una singola molecola.
Il più critico di questi sistemi è la comunicazione tra glia e neuroni, che si trova proprio al centro delle reti proteomiche dell’Alzheimer.
Nei cervelli sani, i neuroni inviano e ricevono segnali, mentre le cellule gliali li supportano e li proteggono. Ma nell’Alzheimer, questo equilibrio sembra essere andato perduto: le cellule gliali diventano iperattive, i neuroni diventano meno funzionali e l’infiammazione aumenta. Questo cambiamento è stato riscontrato in diversi set di dati indipendenti.
Analizzando il modo in cui le reti proteomiche si sono spostate nell’Alzheimer, i ricercatori hanno identificato una serie di proteine ”chiave”, molecole che sembrano svolgere un ruolo fondamentale nell’innescare o accelerare la malattia.
“AHNAK, una proteina presente soprattutto negli astrociti, è stata uno dei principali motori”, dice il ricercatore.
Il team ha scoperto che i livelli di AHNAK aumentano con la progressione dell’Alzheimer e sono associati a livelli più elevati di proteine tossiche nel cervello, come la beta-amiloide e la tau. Per testarne l’impatto, hanno utilizzato modelli di cellule cerebrali umane derivate da cellule staminali. La riduzione di AHNAK in queste cellule ha portato a una diminuzione dei livelli di tau e a un miglioramento della funzione neuronale quando co-coltivate in laboratorio.
“Questi risultati suggeriscono che l’AHNAK potrebbe rappresentare un promettente bersaglio terapeutico“, ha affermato il coautore senior Dongming Cai, MD, Ph.D., Professore di neurologia e Direttore del Grossman Center for Memory Research and Care presso l’Università del Minnesota. “Riducendone l’attività, abbiamo riscontrato sia una minore tossicità che una maggiore attività neuronale, due segnali incoraggianti che potrebbero farci ristabilire una funzionalità cerebrale più sana“.
Sebbene l’AHNAK sia un valido candidato per lo sviluppo di farmaci futuri, la ricerca fornisce anche un quadro più ampio per la comprensione e il trattamento dell’Alzheimer. Lo studio ha identificato oltre 300 proteine raramente studiate nel contesto della malattia, aprendo nuove direzioni per la ricerca.
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Ha anche dimostrato che diversi fattori biologici, come il genere e il background genetico, possono influenzare il comportamento di queste reti proteiche. Ad esempio, le persone con il gene APOE4, un noto fattore di rischio genetico per l’Alzheimer, hanno mostrato modelli distinti di interruzione della rete rispetto a quelle senza il gene.
Astratto grafico: Figura 1 Diagramma di flusso che illustra il flusso di lavoro computazionale e sperimentale dello studio. Credito Cell.
Sebbene siano necessari ulteriori studi sull’AHNAK e altre proteine chiave nei sistemi viventi, i dati completi di questo studio sono pubblicamente disponibili ai ricercatori di tutto il mondo, accelerando i progressi in questo campo.
“Questo studio apre una nuova prospettiva sull’Alzheimer, non solo come un accumulo di proteine tossiche, ma come un’alterazione del modo in cui le cellule cerebrali comunicano tra loro“, ha aggiunto il Dott. Zhang. “Comprendendo queste conversazioni e dove vanno male, possiamo iniziare a sviluppare trattamenti che riportino il sistema in equilibrio“.
Fonte:Cell