SLA-immagine credit public domain.
Un nuovo articolo di ricerca è stato pubblicato nel volume 17, numero 8 di Aging-US il 9 agosto 2025, dal titolo “La miochina FGF21 è associata a una maggiore sopravvivenza nella SLA e attenua la citotossicità indotta dallo stress”.
In questo studio, condotto dal primo autore Abhishek Guha e dall’autore corrispondente Peter H. King dell’Università dell’Alabama a Birmingham e del Birmingham Veterans Affairs Medical Center, i ricercatori hanno scoperto che un ormone chiamato FGF21, rilasciato dai muscoli, è elevato nelle persone con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e potrebbe svolgere un ruolo protettivo. Questi risultati sono particolarmente rilevanti perché la SLA è una malattia neurodegenerativa fatale e attualmente incurabile.
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia progressiva legata all’età che colpisce le cellule nervose responsabili del controllo muscolare. Sebbene alcuni trattamenti possano rallentare la malattia, resta ancora da capire perché la SLA progredisca a velocità diverse nei diversi individui.
“In una precedente indagine sul sequenziamento dei miRNA muscolari, abbiamo identificato percorsi FGF alterati nel muscolo affetto da SLA, il che ci ha portato a studiare FGF21”.
Il team di ricerca ha analizzato biopsie muscolari, tessuto del midollo spinale e campioni di sangue di pazienti affetti da SLA e ha scoperto che i livelli di FGF21 erano significativamente elevati. Questo aumento era particolarmente evidente nelle fibre muscolari atrofiche, ovvero quelle che si erano ridotte a causa della perdita di nervi, e nel tessuto circostante. È importante sottolineare che i pazienti con livelli plasmatici più elevati di FGF21 hanno mostrato una perdita di funzionalità più lenta e una sopravvivenza più lunga, con alcuni che sopravvivevano anche più di sei anni dopo la diagnosi.
Utilizzando modelli animali e cellule in coltura, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli di FGF21 aumentano anche nelle fasi precoci e asintomatiche della SLA. L’ormone sembrava proteggere sia i neuroni muscolari che quelli motori dai danni correlati allo stress. Quando aggiunto alle cellule stressate, FGF21 migliorava la sopravvivenza cellulare e riduceva i marcatori di morte cellulare. Nelle cellule muscolari umane, FGF21 supportava anche la formazione di nuove fibre muscolari, un processo noto come miogenesi.
Gli esami del sangue hanno rivelato che i pazienti con livelli più elevati di FGF21 non solo presentavano una progressione più lenta della malattia, ma tendevano anche ad avere un indice di massa corporea (BMI) più elevato, un fattore precedentemente associato a una maggiore sopravvivenza nella SLA. Ciò suggerisce che FGF21 potrebbe riflettere la capacità di un paziente di contrastare la SLA attraverso meccanismi protettivi naturali. Potrebbe anche fungere da biomarcatore per monitorare la gravità della malattia e potenzialmente orientare le decisioni terapeutiche.
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Lo studio ha anche indagato il modo in cui FGF21 comunica con le cellule. Ha scoperto che l’attività dell’ormone dipende da una proteina chiamata β-Klotho, anch’essa alterata nei tessuti colpiti dalla SLA. Questi cambiamenti erano particolarmente evidenti nei motoneuroni e nelle cellule muscolari sotto stress, evidenziando ulteriormente il ruolo di FGF21 nella risposta dell’organismo al danno.
Spiegano gli autori:
“In una precedente analisi di sequenziamento di miRNA con tessuto muscolare SLA, abbiamo trovato modelli previsti per alterare la segnalazione FGF21. Sulla base di questo background, abbiamo ipotizzato che FGF21 possa essere disregolato nel muscolo scheletrico SLA in una fase iniziale e fungere da biomarcatore. FGF21 è un ormone prodotto principalmente nel fegato in stati fisiologici e svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo del glucosio e dell’energia. In condizioni di stress o patofisiologiche, come stress/disfunzione mitocondriale o stress endoplasmatico (ER), FGF21 può essere indotto in molti tessuti, inclusi il muscolo scheletrico e cardiaco, dove può mitigare la disfunzione metabolica e ripristinare e/o mantenere l’omeostasi mitocondriale attraverso percorsi autocrini e paracrini. È stato proposto come biomarcatore dell’invecchiamento sano e ha dimostrato nei modelli animali di prolungare la durata della vita. In questo studio, abbiamo utilizzato un ampio database di tessuto umano affetto da SLA per studiare FGF21 e abbiamo riscontrato un aumento significativo dell’espressione di FGF21 nel muscolo affetto da SLA, prevalentemente nelle miofibre atrofiche e nel tessuto connettivo endomisiale circostante. Abbiamo riscontrato un aumento concomitante dell’mRNA del co-recettore β-Klotho ( KLB ), suggerendo che la segnalazione di FGF21 sia aumentata nell’unità neuromuscolare. FGF21 è risultato aumentato nei campioni di plasma di pazienti affetti da SLA e livelli elevati sono associati a una progressione più lenta della malattia e a una sopravvivenza più lunga. Utilizzando modelli cellulari, abbiamo scoperto che FGF21 ectopico esercita un effetto trofico nei motoneuroni di SLA sottoposti a stress ossidativo, nelle cellule muscolari umane normali e nelle cellule muscolari C2C12 che esprimono SOD1 G93A . Nei mioblasti, FGF21 è stato indotto durante la differenziazione e ha promosso la miogenesi”.
Sebbene lo studio non dimostri che l’FGF21 possa essere utilizzato come trattamento, evidenzia l’ormone come un bersaglio promettente per future ricerche, sperimentazioni cliniche e strategie per rallentare la progressione della SLA sfruttando i sistemi di protezione naturali dell’organismo.