Mieloma multiplo-immagine credit public domain.
Un nuovo studio traccia la cronologia del danno al DNA nel mieloma multiplo, il secondo tumore del sangue più comune. I risultati potrebbero portare a metodi migliori per raggruppare i pazienti in base allo stato del loro DNA e definire nuovi sottotipi di malattia per prevedere meglio strategie terapeutiche ed esiti.
Una migliore definizione dei sottotipi biologici del mieloma multiplo è fondamentale per lo sviluppo di strategie terapeutiche di medicina di precisione. L’obiettivo è ottimizzare i risultati clinici per i pazienti.
C. Ola Landgren, MD, Ph.D., è autore dello studio, Direttore del Sylvester Myeloma Institute presso il Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte della University of Miami Miller School of Medicine
I risultati confermano anche le precedenti stime di un arco temporale molto lungo per lo sviluppo del mieloma multiplo. I nuovi dati rivelano che i primi eventi genomici iniziali possono verificarsi già quattro decenni prima della diagnosi.
I risultati sono stati pubblicati nel numero del 20 agosto della rivista Nature Genetics.
Un set di dati gigante
Lo studio ha coinvolto diverse istituzioni, tra cui Sylvester, il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e il Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) di Heidelberg, in Germania.
“Ogni istituto ha le sue competenze uniche. E il nostro istituto è molto esperto in biologia computazionale”, ha affermato la co-autrice Marcella Kaddoura, MD, medico-scienziata di Sylvester che lavora a stretto contatto con Landgren.
Kaddoura si è concentrato sull’estrazione di informazioni cronologiche chiave da un ampio set di dati: 421 profili di sequenziamento dell’intero genoma ottenuti dai tumori di 382 pazienti affetti da mieloma multiplo.
Ciascuno di questi profili è un’istantanea della malattia in fase avanzata. Sono stati ottenuti principalmente da pazienti con diagnosi recente, con alcuni pazienti sequenziati anche dopo il trattamento.
Il trucco era estrarre informazioni storiche dai dati. I genomi contenevano una serie di alterazioni del DNA. Quali sono avvenute prima e quali dopo?
Per rispondere a questa domanda, Kaddoura e i suoi colleghi si sono rivolti a un metodo chiamato modello molecolare del tempo, sviluppato in parte dal co-autore principale Francesco Maura, medico-scienziato del MSKCC.
Il modello molecolare del tempo sfrutta un orologio molecolare interno al genoma. Il DNA accumula un certo tipo di danno, chiamato mutazione puntiforme, a un ritmo costante. Ogni mutazione puntiforme è una singola modifica nel codice AGCT del DNA, come la trasformazione di una C in una G. E mentre alcune mutazioni puntiformi potrebbero essere pericolose e favorire il cancro, quasi tutte sono benigne.
Queste mutazioni puntiformi benigne si presentano come “viaggiatrici” quando un cromosoma diventa “anomalo” e produce una copia extra di se stesso, in un passaggio verso lo sviluppo di un tumore. Successivamente, il cromosoma “anomalo” inizia a divergere e ad accumulare mutazioni benigne uniche.
Il numero di queste mutazioni uniche fornisce informazioni sulla tempistica dell’evento di duplicazione. Un numero basso indica che il cromosoma in più è giovane. Un numero alto indica che il cromosoma in più è presente nella cellula da un po’ di tempo, accumulando mutazioni puntiformi benigne nel corso degli anni.
Il modello incorpora tali informazioni per arrivare a stimare i tempi di alcuni eventi di danno al DNA. La tempistica delle traslocazioni, ovvero l’adesione di frammenti di DNA a nuovi cromosomi, viene calcolata in modo analogo.
“Il punto di forza di questo tipo di analisi è che può collocare le mutazioni che causano il cancro in un contesto clinico e temporale. In altre parole, possiamo effettivamente stimare con precisione il momento in cui si è verificata un’anomalia”, ha affermato l’autore dello studio, Benjamin Diamond, MD, membro del Sylvester Myeloma Institute e del Myeloma Genomics Lab.
Il mieloma multiplo si sviluppa tipicamente da uno stadio asintomatico (MGUS), passando per il mieloma multiplo “smoldering” (in fase di latenza) e infine fino alla malattia conclamata. Questa progressione può richiedere decenni e rispecchia l’accumulo di danni al DNA.
I ricercatori si sono concentrati su diversi eventi genomici chiave che spesso si verificano durante questa progressione. Questi eventi includono l’accumulo di almeno due cromosomi in più (iperdiploidia); la traslocazione di una regione di DNA chiamata IGH in una regione contenente un gene che promuove il cancro (traslocazione canonica di IGH); e la duplicazione del braccio lungo del cromosoma 1 (aumento di chr 1q).
Le principali scoperte includono:
- La traslocazione di IGH è stata l’evento chiave scatenante nei pazienti con tumori che presentavano anche iperdiploidia. In questo 10% di pazienti, la traslocazione di IGH ha sempre preceduto l’iperdiploidia.
- I pazienti che hanno acquisito un aumento del cromosoma 1q nelle fasi precoci della malattia hanno avuto un decorso clinico molto peggiore rispetto ai pazienti che l’hanno acquisito più tardi. Questa scoperta suggerisce che la tempistica dell’aumento del cromosoma 1q potrebbe fungere da indicatore prognostico per l’esito del paziente.
- L’aumento del cromosoma 1q si è verificato anche in risposta all’esposizione al Melfalan, un farmaco utilizzato prima del trapianto di cellule staminali o di midollo osseo.
- Il danno al DNA inizia molti anni prima che la malattia sia evidente. In linea con altri studi, gli eventi scatenanti si sono verificati in genere tra i 20 e i 30 anni, decenni prima della diagnosi, oltre i 50 anni e oltre.
“Fino a poco tempo fa, non credo che nessuno si rendesse conto di quanto precocemente si verifichino questi eventi in alcuni pazienti”, ha affermato Kaddoura. “Il nuovo studio solleva interrogativi per la ricerca futura”, ha aggiunto. La cronologia del danno al DNA può rivelare ulteriori potenziali indicatori prognostici, oltre all’aumento del cromosoma 1q? In che modo gli eventi precoci di danno al DNA potrebbero influenzare gli eventi successivi? Come si manifestano le mutazioni di resistenza dopo il trattamento?
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Spiegano gli autori:
“L’evoluzione del mieloma multiplo è caratterizzata dall’accumulo di fattori genomici nel tempo. Per svelare questa cronologia e il suo impatto sugli esiti clinici, abbiamo analizzato 421 sequenze dell’intero genoma di 382 pazienti. Utilizzando firme mutazionali simili a orologi, abbiamo stimato un intervallo di tempo da due a quattro decenni tra l’inizio degli eventi e la diagnosi. Dimostriamo che le trisomie cromosomiche dispari nei pazienti con iperdiploidia possono essere acquisite simultaneamente ad altri guadagni cromosomici (ad esempio, guadagno di 1q). Mostriamo che l’iperdiploidia viene acquisita dopo la traslocazione della catena pesante delle immunoglobuline quando entrambi gli eventi si verificano contemporaneamente. Infine, i pazienti con guadagno di 1q precoce hanno avuto esiti avversi simili a quelli con amplificazione di 1q (>1 copia extra), ma hanno avuto un decorso peggiore rispetto a quelli con guadagno di 1q tardivo. Questo risultato sottolinea che l’impatto prognostico del guadagno di 1q dipende più dal momento dell’acquisizione che dal numero di copie acquisite. Nel complesso, questo studio contribuisce a una migliore comprensione della storia clinica del mieloma e può avere implicazioni prognostiche“.
In futuro, i ricercatori potrebbero essere in grado di sviluppare una versione del modello molecolare temporale adatta alla clinica. Forse il modello potrebbe essere utilizzato per stimare la sopravvivenza dei pazienti o persino per orientare il trattamento.
“Nel mieloma multiplo, la tempistica con cui si verificano questi eventi è un fattore determinante“, ha affermato Kaddoura. “Non si tratta solo di che tipo di tumore si è formato, ma di come e quando si è sviluppato”.