SLA-immagine: abstract grafico. Crediti: iScience (2025).
I ricercatori dell’Università di Bath hanno scoperto come i danni al DNA causati da un sistema di protezione e riparazione del DNA difettoso possano portare a malattie neurodegenerative come la malattia del motoneurone (SLA).
La malattia del motoneurone, nota anche come sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia neurodegenerativa terminale che causa la perdita progressiva dei neuroni che controllano i muscoli.
Colpisce 3-5 persone ogni 100.000 in tutto il mondo ed è in aumento. La sua causa esatta è sconosciuta. Tuttavia, diversi geni difettosi sono stati associati alla SLA, tra cui mutazioni del gene che codifica per una proteina chiamata CFAP410.
Le funzioni complete di questa proteina non sono ancora del tutto note, ma si trova in minuscole strutture simili a dita sulla superficie di alcune cellule chiamate ciglia, che sono coinvolte in numerose funzioni cellulari, tra cui le vie di segnalazione cruciali per lo sviluppo del cervello. CFAP410 è anche coinvolta nella protezione della cellula dai danni al DNA e nella loro riparazione.
I ricercatori del Dipartimento di Scienze della Vita dell’Università di Bath hanno utilizzato tecniche di editing genetico su cellule staminali embrionali di topo per studiare gli effetti di due mutazioni del gene CFAP410 comunemente riscontrate nei pazienti affetti da SLA.
Dopo aver introdotto il gene mutato, i ricercatori hanno indotto le cellule a produrre neuroni e hanno osservato gli effetti sulla formazione delle ciglia e sulla risposta delle cellule allo stress chimico che porta al danno al DNA.
Precedenti lavori condotti da altri hanno dimostrato che l’eliminazione del gene CFAP410 danneggia la formazione delle ciglia; tuttavia, i ricercatori di Bath hanno scoperto che le ciglia non erano interessate nei neuroni modificati per contenere il gene mutato.
Hanno invece scoperto che le mutazioni in CFAP410 modificavano l’interazione della proteina con un’altra proteina chiamata Nek1, che attiva il sistema di riparazione del DNA della cellula. Ciò rendeva i motoneuroni più suscettibili ai danni al DNA.
Queste cellule erano meno capaci di riparare i danni e più sensibili a vari fattori di stress chimico, il che portava a tassi più elevati di morte cellulare.
Pubblicando sulla rivista iScience, gli autori affermano che le loro scoperte suggeriscono che è proprio questo danno al DNA a causare la SLA.
Il Dott. Vasanta Subramanian, docente presso il Dipartimento di Scienze della vita dell’Università e responsabile della ricerca, ha affermato: “La SLA è una malattia devastante per la quale al momento non esiste cura ed è in aumento a livello globale. Sebbene il CFAP410 sia stato precedentemente associato alla SLA, abbiamo utilizzato per la prima volta l’editing genetico per dimostrare che le mutazioni in questo gene contribuiscono alla malattia rendendo le cellule più vulnerabili ai danni del DNA e allo stress, portando infine alla morte dei motoneuroni. I nostri risultati aprono nuove prospettive sui meccanismi alla base della SLA e mettono in luce potenziali bersagli per nuove terapie”.
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I ricercatori si concentreranno poi sulla comprensione più approfondita del meccanismo molecolare della SLA, al fine di sviluppare terapie mirate.
Spiegano gli autori:
“Mutazioni in CFAP410, una proteina basale del corpo nota per essere necessaria per la formazione delle ciglia primarie, sono state identificate come modificatori del rischio nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una devastante malattia neurodegenerativa a esordio tardivo con prognosi sfavorevole. CFAP410 è anche implicata nella risposta al danno al DNA e interagisce con Nek1, che è stato dimostrato essere mutato nella SLA. In questo studio, abbiamo studiato l’effetto dell’inserimento di un epitopo HA e delle mutazioni funzionali nel gene endogeno Cfap410 mediante editing genetico in cellule staminali embrionali di topo (mESC). Dimostriamo che le ciglia primarie in queste mESC modificate, così come nei progenitori neurali e nei neuroni da esse differenziati, non mostrano alcuna differenza significativa nella frequenza. Tuttavia, ESC, progenitori neurali e neuroni con varianti knock-in di Cfap410 sono più suscettibili al danno al DNA e mostrano un’interazione compromessa con Nek1. I nostri risultati indicano che il danno al DNA è un percorso convergente che porta alla SLA”.
Il Dr. Subrama ha affermato: “Dato che le nostre scoperte dimostrano che le mutazioni nel gene CFAP410 causano un aumento dei danni al DNA e meccanismi di riparazione difettosi, speriamo che nuove terapie in grado di migliorare la riparazione del DNA o di proteggere dai danni al DNA possano rappresentare una strada da esplorare per curare la malattia”.
Fonte:iScience