Gliomi di basso grado-immagine: ricercatori del Victoria specializzati in tumori cerebrali hanno utilizzato un processo innovativo per scoprire come un nuovo farmaco sopprima l’attività tumorale e offra speranza ai pazienti con gliomi di basso grado (LGG). Si tratta del primo studio clinico condotto attraverso la pionieristica piattaforma Brain Perioperative, o “BrainPOP”. Foto: Peter MacCallum Cancer Centre
I ricercatori del Victoria specializzati nella ricerca sui tumori al cervello hanno ottenuto un primato mondiale, utilizzando un processo innovativo per scoprire come un nuovo farmaco sopprime l’attività tumorale e offre speranza ai pazienti affetti da gliomi di basso grado (LGG).
Si tratta del primo studio clinico condotto tramite la pionieristica piattaforma Brain Perioperative, o “BrainPOP”, guidata dal Brain Cancer Center.
Gli LGG sono un tipo di tumore cerebrale a lenta crescita che ha un impatto significativo sulla vita dei pazienti, molti dei quali sono giovani adulti nel pieno della loro vita. Caratterizzati da una specifica mutazione in un gene chiamato IDH, i trattamenti attuali sono limitati e gli LGG sono stati a lungo considerati incurabili.
Ma all’orizzonte si profila una nuova cura, grazie alla scoperta di mutazioni nel gene LGG e di un nuovo e innovativo processo per trattarle.
Utilizzando un farmaco chiamato Safusidenib, un inibitore orale che agisce sul gene mutato IDH1, i ricercatori del Royal Melbourne Hospital (RMH), del WEHI e del Peter MacCallum Cancer Center (Peter Mac) hanno osservato l’effetto del farmaco su campioni di tumore LGG sia prima che dopo il trattamento.
I risultati sono stati promettenti, con uno studio di proof-of-principle pubblicato su Nature Medicine.
“Vogliamo che i pazienti affetti da tumore al cervello nel Victoria ricevano le stesse cure di qualsiasi altra parte del mondo”, ha affermato la Prof.ssa Kate Drummond, Direttrice di neurochirurgia presso l’RMH e principale ricercatrice della sperimentazione.
“Questa sperimentazione non rappresenta solo una rivoluzione nel modo in cui testiamo nuovi trattamenti, ma offre anche nuove opportunità a questo gruppo di pazienti meritevoli, affetti da una malattia devastante“. Il Prof. Drummond ha affermato che la risposta dei pazienti è stata estremamente positiva e molti di loro sono entusiasti di partecipare a questa sperimentazione innovativa, “anche se la sperimentazione ha richiesto due operazioni e un trattamento intensivo”.
“I pazienti affetti da tumore al cervello hanno un disperato bisogno di nuove cure e sperimentazioni cliniche come questa sono esattamente ciò di cui c’è bisogno“, ha affermato il Prof. Drummond.
Il Dott. Jim Whittle, oncologo medico specializzato in neuro-oncologia presso il Peter Mac e responsabile del laboratorio presso il Brain Cancer Center e il WEHI, ha affermato che gli studi clinici perioperatori, in cui vengono prelevate biopsie chirurgiche prima e dopo il trattamento, vengono regolarmente utilizzati in altri tipi di cancro per comprendere il vero effetto di trattamenti nuovi ed emergenti.
“Questi tipi di sperimentazioni sono fondamentali per far progredire lo sviluppo dei farmaci, ma data la natura complessa e delicata della neurochirurgia, questo approccio non è mai stato utilizzato in precedenza nel cancro al cervello“, ha affermato. “Questo nuovo studio rivela la potenza di BrainPOP come piattaforma sicura ed efficace per accelerare la nostra comprensione di nuovi trattamenti e del loro impatto reale sul cervello.
“Per la prima volta abbiamo osservato con incredibile dettaglio l’azione di un farmaco nel cervello, il che ci ha aiutato a identificare chiaramente i passaggi successivi per personalizzare il trattamento e prevedere chi ne trarrebbe i maggiori benefici”.
Lo studio ha coinvolto pazienti che non erano ancora stati sottoposti a radioterapia o chemioterapia. I partecipanti allo studio hanno assunto il farmaco prima di qualsiasi altro trattamento antitumorale, una novità mondiale per gli inibitori dell’IDH.
Lo studio è stato progettato per valutare l’attività di questo nuovo trattamento nel cervello ed è troppo presto per sapere se, in definitiva, questi farmaci miglioreranno i risultati o prolungheranno la vita di questi pazienti.
Sono in corso i piani per studi fondamentali sul Safusidenib nei gliomi diffusi con mutazione IDH1.
Studio perioperatorio pionieristico
Ogni cinque ore a un australiano viene diagnosticato un tumore al cervello e in Australia muoiono più bambini per tumore al cervello che per qualsiasi altra malattia.
Negli ultimi trent’anni i tassi di sopravvivenza sono rimasti pressoché invariati: l’80% dei pazienti a cui viene diagnosticato un tumore al cervello muore entro cinque anni.
Questa mancanza di progressi è stata la motivazione che ha spinto il team alla base della piattaforma BrainPOP a trasformare la progettazione degli studi clinici sul cancro al cervello e lo sviluppo di nuovi trattamenti.
Il programma di sperimentazione collaborativa condotto dal Brain Cancer Center riunisce le competenze di ricercatori e medici del Melbourne Biomedical Precinct, tra cui il Murdoch Children’s Research Institute, il Peter MacCallum Cancer Center, il Royal Children’s Hospital, l’Università di Melbourne, il Royal Melbourne Hospital e il WEHI.
Il progetto sperimentale integra le connessioni tra laboratori di ricerca e Ospedali, in modo che le nuove scoperte effettuate in laboratorio possano rapidamente tradursi in nuovi approcci al trattamento dei pazienti.
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Sono già in fase di sviluppo ulteriori studi clinici che utilizzano la piattaforma BrainPOP. Ai pazienti che soddisfano i criteri di ammissione verrà offerta la possibilità di partecipare agli studi clinici dai loro medici curanti presso gli ospedali partecipanti.
Spiegano gli autori:
“L’introduzione di inibitori mutanti dell’isocitrato deidrogenasi (mIDH) nella pratica clinica per i pazienti con gliomi di basso grado (LGG) mIDH segna un progresso fondamentale nella medicina di precisione. Diversi studi clinici hanno dimostrato che queste terapie sono ben tollerate, producono risposte radiologiche e prolungano la sopravvivenza libera da progressione. La mutazione neomorfica di mIDH1/2 guida la tumorigenesi convertendo l’α-chetoglutarato (α-KG) nel metabolita oncogenico (R)-2-idrossiglutarato (2-HG), interrompendo i paesaggi epigenetici tra cui l’ipermetilazione degli istoni, l’omeostasi redox e la funzione delle cellule T. Sebbene le mutazioni IDH si verifichino precocemente e persistano durante l’evoluzione del glioma, la maggior parte degli studi ha mostrato benefici soprattutto nei tumori di grado inferiore non captanti, suggerendo collettivamente che il target terapeutico mIDH precoce e prima della radioterapia e della chemioterapia standard potrebbe essere più vantaggioso.
Gli studi perioperatori, in cui i pazienti vengono sottoposti a biopsia seguita da un trattamento neoadiuvante basato su biomarcatori prima della resezione, offrono un’opportunità unica per studiare la risposta al farmaco. Campioni di tessuto accoppiati, naive al trattamento e trattati, consentono la valutazione della farmacocinetica (PK) e della farmacodinamica (PD), la conferma dell’attivazione del target e la delineazione di biomarcatori predittivi con controlli interni che rafforzano la potenza statistica. Nel glioma, ciò richiede la considerazione della sicurezza e delle implicazioni finanziarie. Pertanto, sono stati condotti pochi studi perioperatori sul cancro cerebrale.
Safusidenib è un inibitore selettivo orale dell’enzima IDH1-R132X, penetrante nel cervello , con promettente attività nei gliomi mIDH1 ricorrenti, sia nella malattia captante che in quella non captante. Presentiamo uno studio perioperatorio a braccio singolo ( NCT05577416 ) in pazienti con LGG mutante IDH1 sottoposti a biopsia aperta, prima del trattamento neoadiuvante con safusidenib e successiva resezione. Riportiamo gli endpoint della componente perioperatoria dello studio, per valutare gli effetti biologici dell’inibizione di mIDH1 nel tumore e nel cervello peri-tumorale. Questo studio proof of principle conferma la sicurezza, la fattibilità e l’accettabilità da parte dei pazienti degli studi perioperatori con campioni abbinati e ne evidenzia il potenziale per scoprire i meccanismi farmacologici e informare future strategie di combinazione“.
Il nuovo studio si è basato sulle competenze cliniche e chirurgiche del RMH, tra cui il Prof. Drummond, e sull’approccio multidisciplinare del Brain Cancer Research Laboratory del WEHI, co-Diretto dal Dott. Whittle, dalla Dott.ssa Sarah Best e dalla Dott.ssa Saskia Freytag, che unisce una profonda conoscenza dell’oncologia clinica, della biologia fondamentale del cancro e della bioinformatica per accelerare i risultati della ricerca.
Fonte:Nature Medicine