Infarto: le cellule della milza hanno un ruolo sorprendente

Infarto-immagine: ricercatori della WashU Medicine hanno dimostrato nei topi che subito dopo un infarto, cellule immunitarie specializzate (indicate dalle frecce bianche) vengono mobilitate dalla milza al cuore per favorire la guarigione cardiaca. Crediti: M. Ameen Ismahil/WashU Medicine

Dopo essere sopravvissuto a un infarto, il cuore ha una breve finestra temporale in cui può guarire, se si verificano le giuste circostanze. Ma il più delle volte, si forma tessuto cicatriziale nelle aree che hanno subito una carenza di ossigeno durante l’infarto. Questo tessuto cicatriziale compromette la funzionalità cardiaca, che può peggiorare fino a scompenso cardiaco, riducendo la qualità della vita e aumentando il rischio di morte prematura.

La fedeltà della guarigione delle ferite dopo un infarto miocardico (IM) è un fattore determinante per il successivo rimodellamento cardiaco avverso e per l’insufficienza cardiaca. I macrofagi derivati dai monociti ematici infiltranti Ly6C ^hi (complesso dell’antigene linfocitario 6, locus C) sono una componente chiave di questa risposta di guarigione; tuttavia, l’importanza di altre popolazioni di macrofagi non è chiara.

Un nuovo studio condotto dal Dott. Sumanth D. Prabhu, Professore emerito di malattie cardiovascolari Tobias e Hortense Lewin e Direttore della divisione cardiovascolare presso la WashU Medicine e dal Dott. Mohamed Ameen Ismahil, Professore associato presso la divisione cardiovascolare, ha individuato un ruolo sorprendente della milza, un piccolo organo vicino alle costole che filtra il sangue e combatte le infezioni, nell’aiutare il cuore a guarire dopo un infarto.

La ricerca, pubblicata su Circulation, ha dimostrato nei topi che specifiche cellule immunitarie chiamate macrofagi metallofili marginali, che hanno origine nella milza, viaggiano dalla milza al cuore e favoriscono la risposta di guarigione dopo un infarto.

Utilizzando modelli murini, sequenziamento dell’RNA a singola cellula e altre tecniche avanzate, i ricercatori hanno stabilito che questi macrofagi specializzati della milza aiutano a eliminare le cellule immunitarie dannose, a sopprimere l’infiammazione e ad attivare i geni che contribuiscono a riparare il tessuto cardiaco danneggiato dopo un infarto.

Per valutare se lo stesso fenomeno si verificasse anche negli esseri umani, i ricercatori hanno misurato i livelli di macrofagi metallofili marginali in campioni di sangue prelevati da pazienti ricoverati in ospedale a causa di un infarto. I ricercatori hanno confrontato questi livelli con quelli di pazienti cardiaci affetti da coronaropatia, ma che non avevano avuto un infarto di recente. Prabhu e i suoi colleghi hanno scoperto che i livelli di macrofagi specializzati erano più elevati nei pazienti che avevano appena avuto un infarto.

Spiegano gli autori:

“Abbiamo utilizzato una varietà di modelli murini in vivo e approcci ortogonali, tra cui infarto miocardico chirurgico, citometria a flusso e sequenziamento di RNA a singola cellula, tracciamento del lignaggio e tracciamento cellulare, splenectomia, parabiosi, trasferimento adottivo cellulare e caratterizzazione funzionale, per stabilire un ruolo essenziale dei macrofagi metallofili marginali (MMM) splenici CD169 ⁺ Tim4 ⁺ (cluster di differenziazione 169 ⁺ ; molecola 4 contenente immunoglobuline e domini mucinici delle cellule T) nella guarigione delle ferite post-infarto miocardico nei topi. La citometria a flusso è stata utilizzata per misurare i monociti CD169 ⁺ Tim4 ⁺ circolanti negli esseri umani con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST e nei partecipanti di controllo con coronaropatia stabile sottoposti a intervento coronarico percutaneo elettivo.

RISULTATI:

I MMM splenici CD169 ⁺ Tim4 ⁺ MMM circolano nel sangue come monociti ^{a basso contenuto di Ly6C che esprimono marcatori macrofagici e contribuiscono a popolare i macrofagi}^{a basso contenuto di CD169}⁺ Tim4 ⁺ CCR2 ⁻ LYVE1 nel cuore naive. Dopo infarto miocardico acuto, i MMM splenici aumentano la fagocitosi e l’espressione di CCR (recettore per chemiochine con motivo CC) 3 e CCR4, e si mobilitano in modo robusto verso il cuore, con conseguente marcata espansione dei macrofagi cardiaci ^{a basso contenuto di CD169}⁺ Tim4 ⁺ LYVE1 con una firma genetica immunomodulatrice e pro-risoluzione. Questi macrofagi sono essenziali per la clearance dei neutrofili apoptotici, la soppressione dell’infiammazione e l’induzione di un fenotipo macrofagico riparativo nel cuore infartuato. I MMM splenici sono necessari e sufficienti per la guarigione delle ferite post-infarto miocardico e limitano il rimodellamento patologico tardivo. L’espansione della zona marginale splenica e dei MMM indotta dall’agonista del recettore α X del fegato durante l’infarto miocardico acuto allevia l’infiammazione e migliora il rimodellamento cardiaco a breve e lungo termine. Gli esseri umani con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST mostrano anche un’espansione delle cellule circolanti CD169 ⁺ Tim4 ⁺ , principalmente all’interno della popolazione monocitaria intermedia (CD14 ⁺ CD16 ^{+ )“.}

I ricercatori hanno anche dimostrato di poter aumentare il numero di queste cellule immunitarie specializzate nei topi con un farmaco sperimentale e che ciò migliora gli effetti curativi e antinfiammatori. Questo intervento medico non è ancora in fase di sperimentazione clinica, ma suggerisce una possibile futura immunoterapia cardiaca mirata alla milza per prevenire l’insufficienza cardiaca nei pazienti che sopravvivono a un infarto.

CONCLUSIONI:

Le cellule spleniche CD169 ⁺ Tim4 ⁺ MMM sono necessarie per le risposte riparative e pro-risoluzione dopo un infarto miocardico e possono essere manipolate per ottenere benefici terapeutici e limitare l’insufficienza cardiaca a lungo termine.

Fonte:Circulation