Cancro al seno: ricercatori invertono la resistenza all’immunoterapia

Cancro al seno- immagine: PIC1 riduce la biogenesi del dsRNA. Credit Science Signaling

L’immunoterapia sfrutta il sistema immunitario dei pazienti per combattere il cancro e si è dimostrata un trattamento efficace in molti casi.

Tuttavia, alcuni tumori, come il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), mostrano resistenza all’immunoterapia. Ciò si verifica quando le cellule tumorali trovano il modo di eludere il rilevamento immunitario, ad esempio sopprimendo le vie di segnalazione immunitaria. Uno di questi meccanismi è l’uso di lunghi RNA non codificanti (lncRNA), che hanno dimostrato di regolare la biologia del cancro e l’evasione immunitaria. Questi lncRNA rendono inefficaci le immunoterapie, come l’inibitore di PD-1, Pembrolizumab.

La buona notizia è che se questi meccanismi di resistenza all’immunoterapia venissero identificati, gli scienziati potrebbero essere in grado di invertirli o disattivarli. In un nuovo studio, pubblicato su Science Signaling, gli scienziati si concentrano su lncRNA EPIC1 e sulla sua interazione con l’istone metiltransferasi, EZH2, un noto fattore che contribuisce all’evasione immunitaria del tumore nelle cellule tumorali.

Secondo i ricercatori, l’obiettivo era indagare il meccanismo mediante il quale EPIC1 modula la funzione immunitaria e determinare come regola l’espressione dei retroelementi (RE), sequenze di DNA mobili che producono RNA a doppio filamento quando attivate e l’accumulo di dsRNA nelle cellule tumorali.

I ricercatori hanno scoperto che EPIC1 sopprime l’accumulo di dsRNA citoplasmatico e le risposte all’interferone di tipo I (IFN) in diverse linee cellulari tumorali, tra cui il cancro al seno, il cancro alla prostata e il cancro al pancreas. È stato anche dimostrato che EPIC1 ed EZH2 lavorano insieme per reprimere l’espressione di RE immunogeniche, suggerendo un percorso condiviso per l’evasione immunitaria.

Gli autori dello studio scrivono: “Nel complesso, questi risultati suggeriscono che la soppressione di EPIC1 promuove una risposta IFN di tipo I di tipo antivirale con potenziali effetti antitumorali”.

Per testare l’effetto dell’inibizione di EPIC1, i ricercatori hanno utilizzato “topi umanizzati”, ovvero topi con sistemi immunitari umani impiantati per imitare l’effetto del meccanismo nell’uomo. Utilizzando questi modelli murini insieme all’interferenza dell’RNA per inibire EPIC1 in diverse linee cellulari tumorali, hanno scoperto che il target di EPIC1 ha permesso di ridurre la crescita tumorale e aumentare l’infiltrazione di cellule T e macrofagi infiammatori. Ciò ha portato a un significativo miglioramento dell’efficacia del Pembrolizumab nel TNBC.

“EPIC1 può rappresentare un potenziale bersaglio terapeutico in combinazione con l’immunoterapia. Saggi di co-coltura di cellule T o monociti con cellule tumorali hanno dimostrato che l’inibizione di EPIC1 potrebbe aumentare significativamente l’effetto terapeutico del Pembrolizumab attraverso l’attivazione delle cellule T antitumorali e dei macrofagi”, scrivono i ricercatori.

Astratto

“L’aumento degli RNA a doppio filamento derivati dai retroelementi (dsRNA) in vari tipi di cellule tumorali facilita l’attivazione delle risposte immunitarie antitumorali. Il lungo RNA non codificante EPIC1 interagisce con l’istone metiltransferasi EZH2 e contribuisce all’evasione immunitaria del tumore. In questo studio, abbiamo scoperto che EPIC1 nelle cellule tumorali sopprimeva l’accumulo di dsRNA citoplasmatico, le risposte all’interferone di tipo I (IFN) e l’immunità antitumorale. In diverse linee cellulari tumorali, l’inibizione di EPIC1 stimolava la produzione di dsRNA dai retroelementi e una risposta all’IFN di tipo I di tipo antivirale che attivava le cellule immunitarie. EPIC1 inibiva l’espressione dei retroelementi LINE, SINE e LTR, anch’essi repressi da EZH2, suggerendo un potenziale ruolo dell’interazione EPIC1-EZH2 nella regolazione della produzione di dsRNA. In un modello murino umanizzato, la somministrazione in vivo di oligonucleotidi mirati a EPIC1 ha aumentato l’accumulo di dsRNA negli xenotrapianti di cancro al seno, ridotto la crescita tumorale e aumentato l’infiltrazione di cellule T e macrofagi infiammatori nei tumori. Inoltre, l’inibizione di EPIC1 ha migliorato l’efficacia terapeutica del farmaco immunoterapico pembrolizumab, un inibitore di PD-1, nel modello murino umanizzato. Nel complesso, i nostri risultati stabiliscono EPIC1 come un regolatore chiave delle risposte all’IFN di tipo I mediate da dsRNA e ne evidenziano il potenziale come bersaglio terapeutico per migliorare l’efficacia dell’immunoterapia”.

Si tratta di un risultato promettente, che offre la speranza di trattamenti più efficaci per tumori aggressivi con opzioni terapeutiche limitate. Tuttavia, gli autori dello studio sottolineano che questi risultati devono ancora essere testati su modelli umani e con altri tipi di cancro per determinare il modo migliore per migliorare i risultati dell’immunoterapia in futuro.

Scritto da Krystal Kasal.

Fonte: Science Signaling