Neuroblastom-Immagine credit public domain.
Il cancro è la principale causa di morte per malattia nell’infanzia. Ciò è in parte dovuto a geni associati al cancro, chiamati oncogeni, che si trovano lontano dai cromosomi, nei nuclei cellulari, su DNA ad anello all’interno delle cellule tumorali.
Gli elementi circolari di DNA extracromosomico (ecDNA) sono frammenti di DNA che si sono staccati dai cromosomi normali e che sono stati poi ricomposti in modo errato dai meccanismi di riparazione del DNA. Questo fenomeno porta alla presenza di elementi circolari di DNA che fluttuano all’interno di una cellula tumorale.
“Abbiamo dimostrato che questi ecDNA sono molto più abbondanti nei tumori solidi pediatrici di quanto pensassimo in precedenza. E abbiamo anche dimostrato che sono associati a esiti molto sfavorevoli“, dice Lukas Chavez, PhD, Professore associato, Programma di genoma del cancro ed epigenetica, Sanford Burnham Prebys.
Un team internazionale di scienziati ha pubblicato i risultati il 7 agosto 2025 sulla rivista Cancer Discovery, contribuendo a spiegare perché una forma comune di cancro pediatrico chiamata neuroblastoma viene spesso trattata con successo con la chemioterapia, ma è soggetta a recidive nel giro di diversi anni.
Le cellule tumorali con molte copie dell’oncogene MYCN sull’ecDNA crescono rapidamente, ma vengono distrutte più facilmente dalla chemioterapia. Le cellule tumorali con meno copie dell’oncogene localizzato sull’ecDNA entrano in uno stato simile a quello degli zombie, noto come senescenza, in cui persistono, ma non si dividono più per generare nuove cellule. Queste cellule zombie non sono influenzate dalla chemioterapia e possono essere riattivate dopo uno o due anni, innescando la recidiva del cancro.
I ricercatori hanno dimostrato che la combinazione della chemioterapia standard con una terapia secondaria in grado di colpire le cellule tumorali senescenti ha portato a risultati notevolmente migliori nei test sui modelli murini di neuroblastoma.
Ashley Hui, una studentessa laureata del laboratorio Chavez, ha contribuito a questo studio dimostrando che il fenomeno delle cellule zombie con basse quantità di ecDNA portatrici di MYCN può essere osservato anche nel medulloblastoma, il tipo di tumore cerebrale maligno più comune nei bambini.
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“Integrando le analisi genomiche del DNA tumorale con esperimenti funzionali basati su ipotesi e screening farmacologici ad alto rendimento, puntiamo a scoprire nuovi farmaci e combinazioni di farmaci che arrestano la crescita del tumore eliminando questi cerchi di DNA oncogeni”, ha affermato Chavez, coautore dello studio. “In definitiva, il nostro obiettivo è tradurre questi progressi scientifici in terapie più efficaci e cure durature per i bambini affetti da tumore al cervello“.