Tubercolosi-immagine: strutture cristalline a raggi X di Pks13-AT con inibitori SuFEx. Crediti: Nature
Gli scienziati hanno sviluppato un nuovo composto che potrebbe rappresentare una svolta nella lotta globale contro la tubercolosi, la malattia infettiva più mortale della storia.
Uno studio recentemente pubblicato su Nature descrive il potenziale terapeutico del nuovo composto noto come CMX410. Il farmaco agisce in modo univoco su un enzima cruciale del Mycobacterium tuberculosis, il batterio responsabile della tubercolosi. È importante sottolineare che questo composto si è dimostrato efficace anche contro le infezioni resistenti ai farmaci, diffuse a livello globale e che rappresentano una sfida significativa per il controllo della diffusione e della progressione della malattia.
Lo studio è stato condotto da James Sacchettini, Ph.D., titolare della Rodger J. Wolfe-Welch Foundation Chair in Science, ricercatore presso il Texas A&M AgriLife Research e Professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica del Texas A&M College of Agriculture and Life Sciences e il Dipartimento di Chimica del College of Arts and Sciences. A lui si è unito Case McNamara, Ph.D., Direttore senior del dipartimento di malattie infettive presso il Calibr-Skaggs Institute for Innovative Medicines, la divisione di sviluppo farmaci no-profit di Scripps Research dedicata all’accelerazione dei farmaci di nuova generazione.
“Molte persone pensano che la tubercolosi sia una malattia del passato“, ha affermato Sacchettini. “Ma in realtà, rimane un importante problema di salute pubblica che richiede notevole attenzione, collaborazione e innovazione per essere superato”.
Un modo più intelligente per reagire
Il nuovo composto identificato da AgriLife Research e Calibr-Skaggs agisce bloccando un enzima cruciale, la polichetide sintasi 13 o Pks13, di cui il M. tuberculosis ha bisogno per costruire la sua parete cellulare protettiva. Senza la funzionalità di questa proteina, il batterio non può sopravvivere e causare l’infezione.
Da oltre un decennio, gli scienziati riconoscono questa proteina come un bersaglio di alto valore nella lotta contro la tubercolosi. Eppure, nonostante il suo potenziale, gli sforzi per lo sviluppo di farmaci si sono ripetutamente rivelati insufficienti, soprattutto perché i composti devono superare standard elevati sia in termini di sicurezza che di efficacia terapeutica.
Il meccanismo unico di CMX410 lo rende altamente specifico per il suo bersaglio, il che si traduce in un profilo di sicurezza favorevole. Incorporando un gruppo chimico reattivo che forma un legame irreversibile con un sito critico su Pks13, i ricercatori hanno migliorato la selettività del composto, riducendo al minimo i potenziali effetti negativi off-target. Questa modifica riduce anche la probabilità che emerga resistenza.
L’aggiunta di questo gruppo chimico chiave è stata ottenuta con la click chemistry, un metodo che unisce le molecole come pezzi di un puzzle. La click chemistry è stata sviluppata dal coautore Barry Sharpless, Ph.D., Professore di Chimica WM Keck presso Scripps Research e due volte Premio Nobel e ha portato allo sviluppo di ampie librerie di composti chimici.
“Questa tecnica rappresenta un nuovo strumento per la progettazione di farmaci”, ha affermato McNamara. “Ci aspettiamo che i suoi utilizzi si espandano nei prossimi anni per contribuire ad affrontare problemi di salute pubblica di importanza critica, tra cui la tubercolosi“.
Progressione di analoghi chiave della serie basata su fluorosolfato arilico che prendono di mira Mtb Pks13-AT. Crediti: Nature
Il team ha iniziato esaminando una libreria di composti condivisa dal laboratorio Sharpless per identificare molecole in grado di inibire la crescita batterica del M. tuberculosis.
Dopo un’intensa ottimizzazione per migliorare la potenza del composto e altre proprietà farmacologiche, condotta dai membri del team di ricerca sulla tubercolosi di Calibr-Skaggs e dai co-primi autori Baiyuan Yang, Ph.D., Direttore associato di chimica farmaceutica e Paridhi Sukheja, Ph.D., ricercatore di malattie infettive, CMX410 è stato identificato come un forte contendente.
Yang, che ha guidato l’ottimizzazione chimica, ha affermato che il team ha esplorato oltre 300 analoghi per identificare un composto con il giusto equilibrio tra potenza, selettività e sicurezza. Il team ha infine testato CMX410 su 66 ceppi di M. tuberculosis e ha scoperto che funzionava sia su ceppi di laboratorio che su ceppi multifarmaco-resistenti raccolti da pazienti reali.
“Identificare questo nuovo bersaglio è stato un momento entusiasmante”, ha affermato Sukheja, che ha guidato molti studi preliminari che dimostravano come CMX410 potesse colpire un gene precedentemente inesplorato. “Ha aperto una strada completamente nuova, soprattutto contro ceppi che hanno imparato a eludere i trattamenti esistenti”.
In altri esperimenti iniziali, i ricercatori hanno stabilito che il CMX410 poteva essere somministrato in sicurezza in associazione ad altri antibiotici antitubercolari. Questo è stato un fattore particolarmente importante per questa malattia, poiché i regimi terapeutici richiedono l’assunzione contemporanea di più farmaci per mesi.
I ricercatori non hanno riscontrato effetti avversi nei loro test iniziali su modelli animali, nemmeno al dosaggio massimo. E poiché CMX410 è altamente specifico per la sua proteina bersaglio, ritengono improbabile che interferisca con altri batteri benefici o causi squilibri più ampi del microbioma, un effetto collaterale comune degli antibiotici convenzionali.
Progressi verso trattamenti migliori
L’aggiunta di un gruppo chimico specializzato che consente al CMX410 di legarsi irreversibilmente al suo bersaglio rende il composto estremamente selettivo. Questi tipi di inibitori rimangono una classe di farmaci interessante e poco esplorata e saranno necessarie ulteriori ricerche per confermarne la sicurezza per l’uomo.
Tuttavia, la precisione, il meccanismo unico, il buon profilo di sicurezza e altre caratteristiche chiave rendono il CMX410 un candidato promettente per il trattamento della tubercolosi.
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“Questi primi risultati sono molto incoraggianti”, ha affermato Inna Krieger, Ph.D., ricercatrice senior nel laboratorio di Sacchettini e co-prima autrice dello studio. “Gli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare sono da tempo un pilastro del trattamento della tubercolosi. Tuttavia, dopo decenni di uso diffuso, la loro efficacia sta diminuendo a causa dell’aumento di ceppi resistenti ai farmaci.
“Stiamo lavorando per scoprire nuovi farmaci che interrompano i processi biologici essenziali e per identificare combinazioni ottimali con i farmaci esistenti, per consentire regimi terapeutici più brevi, sicuri ed efficaci. Attraverso questi sforzi, speriamo di contribuire ad avvicinare il mondo a un futuro libero dalla tubercolosi“.
Fonte: Nature