SLA-Immagine credit public domain.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa fatale che causa debolezza muscolare progressiva. Un team di ricerca delle Università di Tohoku e Keio ha scoperto un meccanismo unificante nella SLA che ruota attorno all’espressione di UNC13A (un gene cruciale per la comunicazione neuronale) che rappresenta un bersaglio comune per lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci che potrebbero migliorare la vita dei pazienti.
I risuultati dello studio sono stati pubblicati su The EMBO Journal.
“Gli scienziati non comprendono ancora appieno il processo alla base della perdita di motoneuroni nella SLA“, afferma Yasuaki Watanabe. “La SLA è nota per la sua eterogeneità genetica, il che significa che esistono numerose possibili combinazioni di geni e fattori che potrebbero causarla. Questo rende difficile sviluppare un trattamento unico che funzioni per tutti“.
Ad esempio, un segno distintivo di molti casi è la perdita di TDP-43 (una proteina nucleare che lega l’RNA) che causa una diffusa disregolazione dell’RNA. Tuttavia, sono state implicate anche molte altre proteine legate alla SLA, come FUS, MATR3 e hnRNPA1, ciascuna con meccanismi patologici diversi. Questa diversità ha a lungo ostacolato la ricerca di bersagli terapeutici comuni.
Guidato dal Professore Associato Yasuaki Watanabe e dalla Professoressa Keiko Nakayama dell’Università di Tohoku, il team ha cercato di identificare un pathway molecolare condiviso tra diverse forme di SLA. Hanno generato linee cellulari neurali in cui una delle quattro proteine chiave che legano l’RNA correlate alla SLA era depleta. In tutti i casi, l’espressione di UNC13A è risultata significativamente ridotta.
Lo studio ha rivelato due distinti meccanismi molecolari alla base di questa riduzione. Un meccanismo riguarda l’inclusione di un esone criptico nel trascritto di UNC13A, che porta alla destabilizzazione dell’mRNA. Il secondo è una scoperta completamente nuova, che mostra come la perdita di FUS, MATR3 o hnRNPA1 causi la sovraespressione del repressore trascrizionale REST.
Come suggerisce il nome, REST sopprime la trascrizione del gene UNC13A, rendendolo incapace di svolgere le sue funzioni solitamente utili. Questa soppressione potrebbe essere la causa dei sintomi riscontrati nella SLA.
Per chiarire se questi risultati rispecchiassero ciò che stava realmente accadendo nei pazienti con SLA, i ricercatori hanno esaminato i motoneuroni derivati da cellule iPS di pazienti con SLA e nei tessuti del midollo spinale provenienti da autopsie di casi di SLA. È importante sottolineare che i ricercatori hanno confermato livelli elevati di REST, rafforzando la rilevanza clinica dei loro risultati.
Questa recente scoperta di una convergenza di mutazioni distinte che causano la SLA su un singolo effetto a valle – il deficit di UNC13A – offre una visione critica della complessità della malattia. I risultati evidenziano UNC13A come un fulcro centrale nella patogenesi della condizionne e suggeriscono che preservarne l’espressione o modulare l’attività di REST potrebbe rappresentare promettenti strategie terapeutiche.
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“Questo studio fornisce un quadro prezioso per lo sviluppo di trattamenti ad ampio spettro che mirano a contrastare le vulnerabilità molecolari condivise nella SLA”, afferma Nakayama.
Con il progredire della malattia, i muscoli dei pazienti si deperiscono fino a perdere la capacità di deglutire o respirare. Un trattamento che potrebbe potenzialmente rallentare o prevenire questa progressione nel maggior numero possibile di pazienti rappresenta un grande passo avanti nella ricerca.
Fonte: The EMBO Journal