Una muffa tossica un tempo temuta per le sue misteriose morti nelle tombe antiche è ora al centro di una scoperta medica rivoluzionaria.
Gli scienziati della Penn hanno ingegnerizzato composti derivati dall’Aspergillus flavus, un fungo ritenuto responsabile della “maledizione del faraone”, trasformandoli in potenti molecole antitumorali chiamate asperigimicine. Questi peptidi unici, a forma di anello, non solo rivaleggiano con i farmaci antileucemici approvati dalla FDA, ma offrono anche indizi per scoprire altri farmaci nascosti nei funghi. Arricchiti con lipidi e individuando un gene chiave che agisce come una porta d’accesso cellulare, i ricercatori hanno creato una terapia altamente mirata che interrompe la divisione delle cellule tumorali senza danneggiare altri tessuti. A quanto pare, la natura aveva la cura da sempre.
Un fungo mortale che uccide il cancro
Gli scienziati dell’Università della Pennsylvania hanno trasformato un fungo un tempo temuto in una nuova potente arma contro il cancro. Il fungo, Aspergillus flavus, è tristemente noto per la sua contaminazione delle colture ed è stato collegato a misteriose morti in antiche tombe. Ma i ricercatori hanno ora isolato da esso una nuovissima classe di molecole, le hanno modificate in laboratorio e le hanno testate su cellule leucemiche. I risultati sono straordinari: i composti hanno mostrato effetti antitumorali pari a quelli dei farmaci antileucemici approvati dalla FDA.
“I funghi ci hanno dato la penicillina“, afferma Sherry Gao, Professoressa Associata di Ingegneria Chimica e Biomolecolare (CBE) e di Bioingegneria (BE) presso il Presidential Penn Compact e autrice senior di un nuovo articolo su Nature Chemical Biology sui risultati. “Questi risultati dimostrano che restano ancora molti altri farmaci derivati da prodotti naturali da scoprire”.
Spore delle tombe antiche e minacce moderne
L’Aspergillus flavus ha una storia tristemente nota. Negli anni ’20, dopo l’apertura della tomba di Tutankhamon, diversi membri del team di scavo morirono improvvisamente, dando origine a storie di una maledizione del faraone. Decenni dopo, gli scienziati ipotizzarono che le vere colpevoli potessero essere state antiche spore fungine.
Il mistero si infittì negli anni ’70, quando un team di scienziati entrò nella tomba del re polacco Casimiro IV. Nel giro di poche settimane, 10 persone su 12 morirono. In seguito, i ricercatori trovarono all’interno della tomba l’A. flavus , un fungo le cui tossine possono scatenare gravi infezioni polmonari, soprattutto nelle persone con un sistema immunitario indebolito.
Ora, in una straordinaria svolta scientifica, questo stesso fungo si sta trasformando in una fonte di speranza per la cura del cancro.
Alla scoperta di rari RiPP fungini
La terapia in questione è una classe di peptidi sintetizzati a livello ribosomiale e modificati post-traduzionalmente, o RiPP, pronunciati come lo “strappo” di un pezzo di tessuto. Il nome si riferisce al modo in cui il composto viene prodotto – dal ribosoma, una minuscola struttura cellulare che produce proteine – e al fatto che viene modificato successivamente, in questo caso, per potenziarne le proprietà antitumorali.
“Purificare queste sostanze chimiche è difficile”, afferma Qiuyue Nie, borsista post-dottorato presso il CBE e primo autore dell’articolo. Mentre migliaia di RiPP sono stati identificati nei batteri, solo una manciata è stata trovata nei funghi. In parte, questo è dovuto al fatto che i ricercatori del passato hanno erroneamente identificato i RiPP fungini come peptidi non ribosomiali e avevano scarse conoscenze su come i funghi creassero queste molecole. “La sintesi di questi composti è complicata”, aggiunge Nie. “Ma è anche questo che conferisce loro questa straordinaria bioattività”.
L’indagine genetica traccia la fonte RiPP
Per trovare altri RiPP fungini, i ricercatori hanno prima analizzato una dozzina di ceppi di Aspergillus che secondo ricerche precedenti avrebbero potuto contenere una maggiore quantità di sostanze chimiche.
Confrontando le sostanze chimiche prodotte da questi ceppi con i noti elementi costitutivi del RiPP, i ricercatori hanno identificato A. flavus come un candidato promettente per ulteriori studi.
L’analisi genetica ha individuato una particolare proteina in A. flavus come fonte di RiPP fungine. Quando i ricercatori hanno disattivato i geni che creano quella proteina, sono scomparsi anche i marcatori chimici che indicavano la presenza di RiPP.
Asperigimicine: un colpo potente
Dopo aver purificato quattro diverse RiPP, i ricercatori hanno scoperto che le molecole condividevano una struttura unica di anelli interconnessi. I ricercatori hanno chiamato queste molecole, mai descritte in precedenza, con il nome del fungo in cui sono state trovate: asperigimicine.
Anche senza alcuna modifica, se miscelate con cellule tumorali umane, le asperigimicine hanno dimostrato un potenziale medico: due delle quattro varianti hanno avuto potenti effetti contro le cellule leucemiche.
Un’altra variante, alla quale i ricercatori hanno aggiunto una molecola lipidica o grassa presente anche nella pappa reale che nutre le api in via di sviluppo, ha avuto effetti simili a quelli della citarabina e della daunorubicina, due farmaci approvati dalla FDA e utilizzati da decenni per curare la leucemia.
Lipid Boost sblocca l’ingresso nelle cellule
Per capire perché i lipidi aumentassero la potenza delle asperigimicine, i ricercatori hanno attivato e disattivato selettivamente alcuni geni nelle cellule leucemiche. Un gene, SLC46A3, si è rivelato fondamentale per consentire alle asperigimicine di penetrare nelle cellule leucemiche in quantità sufficienti.
Quel gene aiuta i materiali a uscire dai lisosomi, le piccole sacche che raccolgono i materiali estranei che entrano nelle cellule umane. “Questo gene agisce come una sorta di passaggio”, afferma Nie. “Non solo aiuta le asperigimicine a entrare nelle cellule, ma potrebbe anche consentire ad altri ‘peptidi ciclici’ di fare lo stesso”.
Come le asperigimicine, queste sostanze chimiche hanno proprietà medicinali (dal 2000 circa due dozzine di peptidi ciclici hanno ricevuto l’approvazione clinica per curare malattie diverse come il cancro e il lupus), ma molte di esse necessitano di modifiche per entrare nelle cellule in quantità sufficienti.
Interruzione mirata dei microtubuli
Attraverso ulteriori sperimentazioni, i ricercatori hanno scoperto che le asperigimicine probabilmente interrompono il processo di divisione cellulare. “Le cellule tumorali si dividono in modo incontrollato”, afferma Gao. “Questi composti bloccano la formazione di microtubuli, essenziali per la divisione cellulare”.
In particolare, i composti hanno avuto scarsi o nessun effetto sulle cellule tumorali del seno, del fegato o dei polmoni (o su una serie di batteri e funghi), il che suggerisce che gli effetti dirompenti delle asperigimicine sono specifici di alcuni tipi di cellule, una caratteristica fondamentale per qualsiasi farmaco futuro.
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Vasta farmacia fungina in vista
Oltre a dimostrare il potenziale medico delle asperigimicine, i ricercatori hanno identificato gruppi di geni simili in altri funghi, suggerendo che ci siano ancora molti RiPPS fungini da scoprire. “Anche se ne sono stati trovati solo pochi, quasi tutti hanno una forte bioattività”, afferma Nie. “Si tratta di una regione inesplorata con un potenziale enorme”.
Il prossimo passo è testare le asperigimicine su modelli animali, con la speranza di passare un giorno alla sperimentazione clinica sull’uomo. “La natura ci ha donato questa incredibile farmacia”, afferma Gao. “Tocca a noi scoprirne i segreti. Come ingegneri, siamo entusiasti di continuare a esplorare, imparare dalla natura e utilizzare questa conoscenza per progettare soluzioni migliori“.
Riferimento: Nature Chemical Biology