Origine della retinopatia diabetica nei pazienti con episodi di ipoglicemia

Retinopatia diabetica-Immagine: definizione dei vasi sanguigni della retina del topo in base al diametro. Crediti: Science Translational Medicine.

La perdita della vista è una comune complicanza diabetica ed è favorita dalla rottura della barriera emato-retinica interna (iBRB). Guo et al. riportano che anche episodi transitori di ipoglicemia, che possono verificarsi durante la comune strategia clinica di prevenzione dell’iperglicemia nel diabete, promuovono l’espressione di HIF nella retina. Questo a sua volta favorisce l‘accumulo di mediatori vasoattivi, che aumentano la permeabilità retinica. Il trattamento con un inibitore a piccola molecola di HIF-1/2α ha prevenuto la rottura di iBRB in un modello murino di diabete, indicando una potenziale strategia per mitigare la perdita della vista nei pazienti diabetici che cercano di tenere sotto controllo la glicemia. —Catherine Charneski

Un un nuovo studio condotto dagli scienziati del Wilmer Eye Institute, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine affermano di aver stabilito che un basso livello di zucchero nel sangue o ipoglicemia, può favorire la rottura della barriera emato-retinica, un importante confine che regola il flusso di nutrienti, scorie e acqua dentro e fuori dalla retina.

La ricerca, che ha indagato il fenomeno nei topi diabetici, fornisce informazioni sull’origine della retinopatia diabetica, in particolare nei pazienti con episodi di ipoglicemia. La retinopatia diabetica, una grave complicanza del diabete di tipo 1 e di tipo 2, può causare danni permanenti alla vista se non trattata.

Lo studio completo, pubblicato su Science Translational Medicine il 30 aprile, spiega che una proteina specifica, nota come fattore inducibile dall’ipossia (HIF), si accumula in alcune cellule della retina durante i periodi di bassi livelli di zucchero nel sangue.

L‘HIF è già stata implicata nella retinopatia diabetica e in altre patologie oculari. La proteina può innescare una reazione a catena, innescando la sovrapproduzione di altre proteine che portano alla crescita eccessiva e alla perdita di vasi sanguigni nella retina. Ora, gli scienziati hanno scoperto che l’HIF è un fattore determinante nella rottura della barriera emato-retinica durante l’ipoglicemia.

I ricercatori hanno testato il ruolo dell’HIF nell’ipoglicemia inducendo periodi di ipoglicemia in topi con e senza diabete. I loro esperimenti hanno dimostrato che i topi con diabete presentavano livelli più elevati di HIF durante l’ipoglicemia, sufficienti a promuovere la rottura della barriera emato-retinica e causare perdite nei vasi sanguigni retinici, mentre i topi senza diabete non presentavano livelli più elevati di HIF. Questa rottura nella retinopatia diabetica contribuisce a danni irreversibili alla retina e alla perdita della vista.

Il team ha approfondito ulteriormente la ricerca testando un farmaco sperimentale noto come 32-134D, che inibisce la proteina HIF. Alcuni topi diabetici hanno ricevuto un’iniezione di 32-134D prima di episodi indotti di ipoglicemia e i ricercatori hanno osservato livelli di HIF inferiori, che a loro volta prevengono l’espressione di proteine che promuovono la rottura della barriera emato-retinica e la permeabilità dei vasi sanguigni.

Spiegano gli autori:

“La perdita della vista è una comune complicanza diabetica ed è favorita dalla rottura della barriera emato-retinica interna (iBRB). Guo et al. riportano che anche episodi transitori di ipoglicemia, che possono verificarsi durante la comune strategia clinica di prevenzione dell’iperglicemia nel diabete, promuovono l’espressione di HIF nella retina. Questo a sua volta favorisce l’accumulo di mediatori vasoattivi, che aumentano la permeabilità retinica. Il trattamento con un inibitore a piccola molecola di HIF-1/2α ha prevenuto la rottura di iBRB in un modello murino di diabete, indicando una potenziale strategia per mitigare la perdita della vista nei pazienti diabetici che cercano di tenere sotto controllo la glicemia. La barriera emato-retinica (BRB) funge da confine fisiologico che regola il passaggio di nutrienti, scorie, ioni, proteine e acqua da e verso la retina. Nei pazienti con retinopatia diabetica, la rottura della BRB interna (iBRB) provoca danni all’unità neurovascolare ed è una delle principali cause di perdita della vista nella popolazione diabetica. In questo studio, dimostriamo che l’ipoglicemia, una conseguenza comune di un controllo glicemico rigoroso e di un’elevata variabilità glicemica, determina l’accumulo dei fattori di trascrizione fattore ipossia-inducibile-1α (HIF-1α) e HIF-2α e l’espressione di decine di mediatori vasoattivi HIF-dipendenti nella retina di topo. Nei topi diabetici, questo modesto aumento dei fattori di iperpermeabilità HIF-dipendenti è stato sufficiente a promuovere la transcitosi vescicolare, la rottura dell’iBRB e la permeabilità vascolare retinica. L’inibizione genetica di HIF-1α o HIF-2α ha determinato un’inibizione incompleta dell’ampio aumento dell’espressione genica vasoattiva regolata da HIF in risposta all’ipoglicemia. Abbiamo quindi valutato un inibitore farmacologico duale di HIF-1 e HIF-2, 32-134D, come approccio terapeutico per prevenire l’espressione genica vasoattiva HIF-dipendente indotta dall’ipoglicemia. 32-134D ha inibito efficacemente l’accumulo di HIF-1α e l’espressione genica regolata da HIF nel tessuto retinico umano. Nei topi diabetici, la somministrazione intravitreale di 32-134D ha prevenuto l’aumento dell’espressione dei geni vasoattivi regolati da HIF dopo episodi transitori di ipoglicemia, bloccando sia la degradazione dell’iBRB sia la promozione dell’iperpermeabilità vascolare retinica. Nel complesso, queste osservazioni aiutano a spiegare perché i pazienti con diabete che iniziano un rigido controllo glicemico presentano un peggioramento della retinopatia diabetica e forniscono le basi per studi clinici che valutano l’inibizione dell’HIF con 32-134D per la sua prevenzione.”, dice Catherine Charneski.

“Questi studi aiutano a spiegare perché i pazienti affetti da diabete che inizialmente seguono uno stretto controllo del glucosio, il fondamento della gestione del diabete, o quelli che hanno un’elevata variabilità glicemica (episodi transitori di livelli di glucosio nel siero molto bassi seguiti da livelli molto alti), riscontrano un peggioramento della loro patologia oculare diabetica“, afferma l’autore corrispondente Akrit Sodhi, MD, Ph.D., Professore associato di oftalmologia e Professore di oftalmologia Branna e Irving Sisenwein presso la Johns Hopkins University School of Medicine e il Wilmer Eye Institute.

“I nostri risultati sottolineano perché le terapie mirate all’HIF saranno un approccio efficace per prevenire o curare la retinopatia diabetica“.

I ricercatori stanno pianificando studi futuri sull’HIF, sulla rottura della barriera emato-retinica e sul 32-134D e sperano di condurre studi clinici sul 32-134D nei pazienti con retinopatia diabetica.

Fonte:Science Translational Medicine