Tumori gastrointestinali avanzati-Immagine credit public domain.
Ricercatori dell’Università del Minnesota hanno completato il primo studio clinico sull’uomo per testare una tecnica di editing genetico CRISPR/Cas9 per aiutare il sistema immunitario a combattere i tumori gastrointestinali (GI) in stadio avanzato.
I risultati, recentemente pubblicati su The Lancet Oncology, mostrano segnali incoraggianti sulla sicurezza e la potenziale efficacia del trattamento.
“Nonostante i numerosi progressi nella comprensione dei fattori genomici e di altri fattori che causano il cancro, con poche eccezioni, il cancro del colon-retto in stadio IV rimane una malattia in gran parte incurabile“, ha affermato Emil Lou, MD, Ph.D., oncologo gastrointestinale presso la Facoltà di Medicina dell’Università del Minnesota, il Masonic Cancer Center e M Health Fairview, nonché ricercatore principale dello studio clinico. “Questo studio introduce un nuovo approccio, mutuato dai nostri laboratori di ricerca, nella pratica clinica e mostra il potenziale per migliorare i risultati nei pazienti con malattia in stadio avanzato“.
Nell’ultimo decennio, le strategie immunoterapeutiche, principalmente mirate all’asse dei checkpoint immunitari PD-1-PD-L1, hanno modificato il trattamento di molti tumori solidi, ma pochi pazienti con forme di cancro gastrointestinale ne hanno beneficiato finora. Rimane un’urgente necessità di estendere l’efficacia dell’immunoterapia a un maggior numero di pazienti, affrontando al contempo la resistenza agli attuali inibitori dei checkpoint immunitari. Lo scopo di questo studio era determinare la sicurezza e l’attività antitumorale del knockout di CISH , che codifica per la proteina contenente SH2 inducibile da citochine, un nuovo bersaglio dei checkpoint immunitari intracellulari e membro fondatore della famiglia SOCS delle E3-ligasi, utilizzando linfociti infiltranti il tumore (TIL) geneticamente modificati con CRISPR-Cas9 in pazienti con tumori epiteliali gastrointestinali metastatici.
Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato l’editing genetico CRISPR/Cas9 per modificare un tipo di cellula immunitaria chiamata linfocita infiltrante il tumore (TIL). Disattivando un gene chiamato CISH, i ricercatori hanno scoperto che i TIL modificati erano più capaci di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.
Il trattamento è stato testato su 12 pazienti con metastasi elevate in fase terminale e si è dimostrato generalmente sicuro, senza gravi effetti collaterali dovuti all’editing genetico. Diversi pazienti coinvolti nello studio hanno visto la crescita del loro tumore arrestarsi e un paziente ha ottenuto una risposta completa, il che significa che in questo paziente i tumori metastatici sono scomparsi nel giro di diversi mesi e non si sono ripresentati da oltre due anni.
“Riteniamo che CISH sia un fattore chiave che impedisce alle cellule T di riconoscere ed eliminare i tumori”, ha affermato Branden Moriarity, Ph.D., Professore associato presso la Facoltà di Medicina dell’Università del Minnesota, ricercatore del Masonic Cancer Center e co-Direttore del Center for Genome Engineering. “Poiché agisce all’interno della cellula, non poteva essere bloccato con i metodi tradizionali, quindi ci siamo rivolti all’ingegneria genetica basata su CRISPR“.
A differenza di altre terapie contro il cancro che richiedono dosi continue, questa modifica genetica è permanente e insita nelle cellule T fin dall’inizio.
“Con il nostro approccio di editing genetico, l’inibizione del checkpoint viene realizzata in un unico passaggio ed è permanentemente radicata nelle cellule T“, ha affermato Beau Webber, Ph.D., Professore associato presso la Facoltà di Medicina dell’Università del Minnesota e ricercatore del Masonic Cancer Center.
Il team di ricerca ha prodotto più di 10 miliardi di TIL ingegnerizzati senza effetti collaterali negativi, dimostrando la fattibilità dell’ingegneria genetica dei TIL senza sacrificare la possibilità di coltivarli in grandi quantità in laboratorio in un ambiente clinicamente conforme, cosa mai fatta prima.
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Sebbene i risultati siano promettenti, il processo rimane costoso e complesso. Sono in corso sforzi per semplificare la produzione e comprendere meglio perché la terapia abbia funzionato così efficacemente nel paziente con risposta completa, al fine di migliorare l’approccio in studi futuri.
Questi risultati supportano la sicurezza e la potenziale attività antitumorale dell’inibizione del checkpoint immunitario CISH mediante la somministrazione di TIL knockout per CISH reattivi ai neoantigeni, con implicazioni per i pazienti con tumori metastatici avanzati refrattari alle immunoterapie con inibitori del checkpoint, e forniscono la prima prova che un nuovo checkpoint intracellulare può essere preso di mira con effetto terapeutico.
Fonte:The Lancet Oncology