Immagine: questa immagine al microscopio elettronico di due virioni di Epstein Barr Virus (particelle virali) mostra capside rotonde – materiale genetico racchiuso in proteine - vagamente circondate dall’involucro della membrana. Credito: DOI: 10.1371 / journal.pbio.0030430.g001.
Un team di ricercatori dell’Università dello Utah Health ha dimostrato che il virus Epstein-Barr, che provoca la mononucleosi ed è collegato allo sviluppo di diversi tumori, utilizza una nuova strategia per sopravvivere.
Il virus prende le redini del macchinario cellulare del suo ospite per fare copie di se stesso e dare priorità alla produzione delle proprie proteine rispetto a quelle della cellula ospite. I ricercatori sperano di sfruttare queste conoscenze per sviluppare un nuovo tipo di trattamento per l’infezione da Epstein-Barr.
Il virus Epstein-Barr (EBV) è un herpesvirus umano presente nel 95% della popolazione umana. Come altri herpesvirus, l’EBV può essere diffuso da persona a persona. Tuttavia, il virus rimane generalmente latente, cioè rimane all’interno delle cellule senza replicarsi attivamente, per tutta la vita dell’ospite e raramente causa malattie oltre l’infezione iniziale. In alcuni casi, tuttavia, i fattori scatenanti ambientali, tra cui lo stress o le infezioni coincidenti e la soppressione immunitaria, creano condizioni in cui il virus può prosperare, causando occasionalmente un raro tipo di linfoma o altri tumori.
Quattro anni fa, il team di ricerca di U of U Health ha scoperto che lo Spironolattone, un farmaco di routine utilizzato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, ha un’attività antivirale inaspettata contro l’EBV. I ricercatori hanno scoperto che il farmaco prende di mira una proteina EBV, chiamata SM che il laboratorio Swaminathan e altri hanno precedentemente dimostrato essere essenziale per la replicazione dell’EBV.
“Siamo rimasti perplessi sul modo in cui lo Spironolattone, un farmaco pensato per funzionare su un percorso completamente non correlato che coinvolge il flusso di sodio nel rene, avrebbe un effetto sul virus o sulla funzione SM“, afferma l’autore senior Sankar Swaminathan, MD, capo divisione di malattia infettiva presso U of U Health e Professore di medicina interna.
Ora, i ricercatori hanno capito di più su come funziona il virus e hanno pubblicato i loro risultati negli Atti della National Academy of Sciences.
Diversi anni fa, un gruppo di ricercatori francesi ha scoperto che lo Spironolattone degrada una proteina ospite chiamata XPB, che svolge un ruolo importante nella trascrizione cellulare, uno dei primi passi nell’espressione genica. Seguendo questo esempio, Swaminathan e il suo collega Dinesh Verma hanno condotto una serie di esperimenti per esplorare il potenziale legame tra le due proteine con cui il farmaco interagisce, XPB e SM.
I ricercatori hanno inizialmente utilizzato una tecnica di biologia molecolare per ridurre in modo specifico la quantità di XPB nelle cellule ospiti. Il risultato è stato che il virus non è riuscito a riattivarsi e si è comportato come se non avesse più SM funzionale. Successivamente, il team di ricerca ha dimostrato che SM trasporta la proteina XPB direttamente nel DNA virale.
Infine, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica che prevedeva la marcatura chimica dell’uridina, uno dei quattro elementi costitutivi dell’alfabeto RNA, per studiare la replicazione del virus. Usando questa tecnica, i ricercatori hanno dimostrato che l’abbattimento di XPB ha portato a livelli più bassi di RNA messaggero per 15 proteine virali specifiche, mentre l’espressione di altri geni EBV non è stata influenzata. “Abbiamo dimostrato che SM ha un ruolo sorprendente nell’attivare la trascrizione e cooptare questa proteina cellulare”, afferma Dinesh Verma, Ph.D., ricercatore assistente di medicina interna.
Secondo Swaminathan, queste 15 proteine svolgono funzioni che consentono al virus di replicarsi in persone sane. “Il virus si è evoluto per produrre queste proteine al momento giusto e per evitare che le cellule infette vengano uccisein modo da fare più copie del virus e forse infettare più cellule prima che il sistema immunitario entri in azione e se ne occupi “, afferma Swaminathan.” Come spesso accade con i virus, questa soluzione è sia molto specifica che altamente intelligente “. Nei pazienti il cui sistema immunitario è compromesso, queste stesse proprietà – mantenere vive le cellule infette e aiutarle a sfuggire al sistema immunitario – possono portare a una proliferazione incontrollata, una caratteristica comune del cancro.
I ricercatori stanno ora cercando di trovare nuovi farmaci mirati a XPB per prevenire la riattivazione di EBV e altri herpesvirus umani in pazienti trapiantati, pazienti HIV e altri pazienti immunocompromessi. “L’idea a lungo termine è di sviluppare farmaci che mantengono il virus completamente latente in modo di ridurre il rischio di sviluppo di tumori correlati all’EBV“, afferma Swaminathan.
“Il virus Epstein-Barr coopta il componente TFIIH XPB per attivare specificamente i promotori litici virali essenziali” di Dinesh Verma, Trenton Mel Church e Sankar Swaminathan è stato pubblicato online su PNAS.
Fonte: PNAS
