Transferrina-Credito immagine: Lightspring/Shutterstock.com
L’equilibrio dinamico del metabolismo del ferro e dei lipidi è essenziale per il mantenimento dell’apporto energetico cellulare. Il ferro non solo svolge un ruolo chiave nella respirazione cellulare, nella sintesi del DNA e nelle risposte antiossidanti nelle cellule tumorali in rapida crescita, ma è anche importante nella regolazione delle vie di segnalazione metabolica.
Negli ultimi anni, l’ossidazione degli acidi grassi (FAO) è stata identificata come una fonte energetica preferita per alcune cellule tumorali in determinate condizioni.
Tuttavia, i ricercatori stanno ancora studiando come i tumori combinino l’omeostasi del ferro con la riprogrammazione metabolica dei lipidi per adattarsi alle condizioni di carenza energetica e favorire la crescita.
Il blocco del legame specifico del TF è fondamentale per inibire la crescita delle cellule tumorali del fegato
Uno studio recente pubblicato su PNAS dall’Università di Zhejiang ha identificato un nuovo meccanismo pro-cancerogeno per la transferrina (TF) nelle cellule del carcinoma epatocellulare (HCC).
La ricerca ha dimostrato che, in condizioni di deprivazione di glucosio, la fosforilazione della transferrina, dipendente dall’AMPK, in S685 espone il suo segnale di localizzazione nucleare (NLS). Ciò facilita il legame con l’importina α7 (IPOα7) e la successiva traslocazione nucleare.
Dopo la traslocazione, il TF entra nel nucleo e interagisce con il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα), aumentandone la stabilità e quindi potenziando la FAO.
A livello molecolare, la transferrina promuove il processo FAO e promuove la crescita delle cellule tumorali del fegato regolando positivamente l’idrossilazione del PPARα mediata dalla proteina contenente il dominio della prolil idrossilasi ferro-dipendente 2 (PHD2) a livello di P87. Ciò inibisce la degradazione del PPARα mediata da MDM2.
In modo critico, ricostruendo i mutanti TF S685A e NLS, o inibendo la mutazione P87A di PPARα nei modelli murini, la FAO mediata da PPARα viene significativamente ridotta. Ciò si traduce in un aumento dell’apoptosi delle cellule del carcinoma epatocellulare (HCC) e impedisce la crescita del cancro al fegato.
Lo studio ha anche scoperto che il blocco del legame peptidico del TF pS685 può sopprimere l’asse AMPK-transferrina-PPARα. Questo bloccante agisce in sinergia con il tradizionale attivatore dell’AMPK, la metformina, per sopprimere la crescita tumorale.
Questi risultati non solo dimostrano il ruolo cruciale del TF nella regolazione metabolica del cancro al fegato, ma evidenziano anche un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento dell’HCC.
L’espressione anomala di TF/TFR è strettamente associata allo sviluppo di vari tumori maligni
L’espressione anomala di proteine chiave (come TF e TFR) nella rete di regolazione del metabolismo del ferro è strettamente correlata allo sviluppo di una serie di tumori.
Tra queste rientrano il cancro al fegato, il cancro ai polmoni, il cancro al seno, il cancro alle ovaie, il cancro del colon-retto, i tumori al cervello, il cancro al pancreas, il cancro nasofaringeo, il cancro alla prostata e la leucemia.
Un eccesso di TF favorisce l’assorbimento del ferro nelle cellule tumorali e accelera il ciclo endocitotico mediato dalla clatrina. Gli ioni ferro sono essenziali per la formazione e il metabolismo di tutte le cellule e il ruolo chiave del TF è quello di favorire il loro assorbimento da parte delle cellule tumorali.
Di conseguenza, l’adesione degli anticorpi al TFR può impedire l’assorbimento degli ioni ferro nelle cellule tumorali, causandone la morte.
Dopo aver aderito agli anticorpi, il TFR, noto anche come cavallo di Troia, può trasportarli attraverso la barriera emato-encefalica, consentendo di curare tumori e malattie del sistema nervoso.
Nuove ricerche indicano inoltre che i TransTAC possono causare la rottura di numerose proteine di membrana, aumentando considerevolmente l’efficienza di internalizzazione della proteina di interesse (POI).
I TransTAC sono anticorpi bispecifici che prendono di mira le proteine bersaglio di membrana e il recettore TfR1. Ciò consente al POI di penetrare nelle cellule attraverso il recettore TfR1 sulla superficie cellulare e di avviare la degradazione endolisosomiale.
Studi hanno dimostrato che con questo metodo è possibile distruggere rapidamente oltre l’80% dei bersagli presenti in varie cellule.
Strumenti di alta qualità supportano lo sviluppo di farmaci mirati al metabolismo del ferro
Per soddisfare le esigenze di sviluppo di farmaci antitumorali e neurotrasmettitori correlati al metabolismo del ferro, ACROBiosystems ha introdotto diverse tecnologie di alta qualità che supportano applicazioni dal livello molecolare a quello cellulare, tra cui:
Proteine ricombinanti: Transferrina R, Transferrina R2, Transferrina R2 alfa, Transferrina, Melanotransferrina:
- Queste proteine ricombinanti dimostrano buona purezza, attività e coerenza tra lotto e lotto, espresse in cellule derivate dall’uomo (HEK293) e confermate mediante SDS-PAGE, SEC-MALS, ELISA e SPR. Sono adatte all’uso in vaccini, screening di anticorpi e validazione funzionale di farmaci candidati.
Linea cellulare stabile: Transferrina R, Transferrina:
- La transferrina R e le proteine transferrina sono espresse stabilmente sulla superficie delle cellule ospiti, il che le rende adatte all’uso a lungo termine. Contribuiscono allo screening dell’attività farmacologica degli anticorpi (legame e blocco a livello cellulare) e alla valutazione della citotossicità delle molecole CAR, rendendole indispensabili nei test funzionali dei farmaci.
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