Scoperti i meccanismi molecolari legati all’autismo e alla schizofrenia

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Immagine, Daniel Geschwind is a Gordon and Virginia MacDonald Distinguished Professor of Human Genetics. Credit: UCLA Health/Reed Hutchinson.

Scoperti i meccanismi molecolari legati all’autismo e alla schizofrenia.

Dal completamento del rivoluzionario Human Genome Project nel 2003, i ricercatori hanno scoperto cambiamenti in centinaia di punti del DNA, chiamati varianti genetiche, associati a malattie psichiatriche come il disturbo dello spettro autistico e la schizofrenia.

 Ora, le nuove scoperte di uno studio importante hanno collegato molti di questi cambiamenti nel DNA al loro effetto molecolare nel cervello, rivelando nuovi meccanismi di queste malattie.

Nei nuovi articoli pubblicati su Science, i ricercatori e i collaboratori dell’ UCLA di oltre una dozzina di istituzioni di tutto il mondo, forniscono i più grandi set di dati sui meccanismi molecolari del cervello. I risultati forniscono una tabella di marcia per lo sviluppo di una nuova generazione di terapie per le condizioni psichiatriche.

“Questo lavoro fornisce numerosi collegamenti mancanti necessari per comprendere i meccanismi delle malattie psichiatriche”, ha detto il Dottor Daniel Geschwind, autore senior di due dei nuovi articoli, Professore distinto di genetica umana alla David Geffen School of Medicina presso l’UCLA.

Altre istituzioni che collaborano ii nuovi documenti includono University of California, San Diego; la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, Yale University, University of North Carolina, Chapel Hill; Università di Chicago, Duke University, Johns Hopkins School of Medicine, SUNY Upstate Medical University e Central South University in Cina.

Durante l’ultimo decennio, gli scienziati hanno condotto studi genetici su persone con malattie psichiatriche, confrontando i risultati con individui sani per trovare geni con sequenze diverse in quelli con le malattie. Spesso, tuttavia, le loro scoperte hanno portato  più a domande che risposte. Gli scienziati non solo hanno scoperto geni legati alle malattie psichiatriche, ma hanno anche scoperto centinaia di aree di DNA che si trovano tra i geni, chiamate DNA normativo, che sembravano avere un’associazione.

Gli scienziati sanno che queste sezioni del DNA possono controllare quando, dove e come i geni vengono attivati ​​e disattivati ​​in molti modi. Tuttavia, capire quali “regioni regolatorie” influenzano i geni – e quindi l’RNA e le proteine ​​codificate dai geni – non è semplice.

Nel 2015, i ricercatori di 15 istituti di tutto il paese, inclusa l’UCLA, si sono riuniti nel Consorzio PsychencODE per studiare in modo più dettagliato il DNA normativo del cervello. Un progetto precedente, noto come ENCODE, aveva già scoperto le sezioni dei ruoli del DNA normativo, ma era chiaro che queste potevano essere diverse nel cervello rispetto ad altri organi. Lo PsychENCODE ha analizzato non solo le varianti genetiche legate alle malattie psichiatriche, ma anche i modelli di RNA e proteine ​​in 2.188 campioni da banche del cervello di individui sani e di quelli con un disturbo psichiatrico.

In un nuovo documento, Geschwind e collaboratori descrivono questi nuovi dati che aiutano a spiegare il ruolo di decine di migliaia di sezioni del DNA regolatorio nell’influenza dell’RNA e delle proteine ​​nel cervello. I dati rivelano anche quali geni sono più spesso espressi contemporaneamente, suggerendo nuovi processi e percorsi biologici. Il set di dati, essenzialmente un modello dettagliato dei meccanismi molecolari interni del cervello umano, è ora disponibile pubblicamente come punto di partenza per altri ricercatori per minare i meccanismi delle malattie psichiatriche e individuare potenziali nuovi bersagli farmacologici.

Ha detto Geschwind, “Avere dati affidabili in questo ambito fornisce una base per innumerevoli nuovi studi”.

In un secondo articolo, Geschwind, il primo autore, il Dottor Michael Gandal, assistente professore di psichiatria e scienze bio-comportamentali presso la Geffen School of Medicine e altri collaboratori, hanno usato questi nuovi dati per esaminare in modo specifico come le molecole di RNA sono disregolate – o presenti a più alto livelli, livelli inferiori o in conformazioni alterate – nel disturbo dello spettro autistico, nella schizofrenia e nel disturbo bipolare.

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Usando quasi 1.700 campioni da banche del cervello, i ricercatori hanno rivelato migliaia di molecole di RNA che sono state giuntate in modo diverso – con diverse sezioni di materiale genetico – o presenti a livelli più alti o più bassi nel cervello di persone affette da una delle malattie psichiatriche.

“Non puoi guardare il cervello al microscopio e vedere differenze sostanziali in questi disturbi “, ha detto Gandal. “Ma ora abbiamo dimostrato che se guardi con precisione i modelli di come i geni sono espressi, vedi percorsi chiaramente disregolati”.

Tra le sorprese, i dati sui livelli di RNA alterati legati alla neuroinfiammazione e alle cellule immunitarie del cervello hanno mostrato traiettorie molto diverse nelle persone con schizofrenia, disturbo dello spettro autistico e disturbo bipolare.

Inoltre, lo studio ha dimostrato l’importanza di esaminare i singoli tipi di cellule all’interno del cervello durante l’analisi dei nuovi dati dell’RNA – in alcuni casi l‘RNA alterato è stato collegato alla malattia, ma solo quando l’RNA è stato trovato in alcuni tipi cellulari e non in altri.

Infine, i nuovi geni erano implicati nelle malattie basate sui risultati dell’RNA; cinque erano legati al disturbo dello spettro autistico, 11 al disturbo bipolare e 56 alla schizofrenia.

‘Ancora una volta, i dati sono per lo più importanti come punto di partenza per studi futuri’, hanno detto i ricercatori.

“Questa è la punta dell’iceberg”, ha detto Gandal. “La capacità di indagare 2.000 cervelli è stata rivoluzionaria nel rivelare nuovi meccanismi genetici, ma indica anche quanto non sappiamo ancora”.

Fonte, Science


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