Zinco: un bersaglio a sorpresa nella rigenerazione del nervo ottico dopo l’infortunio

Immagine: riga superiore: sezioni trasversali di retina di topo mostrano poco zinco libero (Zn2 +) in topi normali ( pannello di sinistra),ma nel pannello di sinistra i livelli di zinco aumentano dopo la lesione del nervo ottico ( pannello a destra). Credit:Boston Children’s Hospital.

Per più di due decenni, i ricercatori hanno cercato di rigenerare il nervo ottico danneggiato utilizzando fattori di crescita diversi e / o agenti che superano l’inibizione della crescita naturale. Ma nella migliore delle ipotesi, questi approcci ottengono solo il ripristino dell’1 per cento delle fibre nervose danneggiate. I ricercatori del Boston Children’s Hospital hanno dimostrano che un nuovo approccio che chela lo zinco che viene rilasciato a seguito di lesioni delle cellule, prolunga la vita delle cellule danneggiate (forse a tempo indeterminato) e produce livelli impressionanti di rigenerazione degli assoni in un modello di topo.

Se i risultati potranno essere gli stessi negli esseri umani, tale trattamento potrebbe notevolmente beneficiare i pazienti con nervo ottico danneggiato da infortunio, glaucoma e forse anche con altri tipi di lesioni delle fibre nervose (assoni) e lesioni all’interno del sistema nervoso centrale, come ad esempio lesioni del midollo spinale. Esistono già zinco/ chelanti che potrebbero potenzialmente essere somministrati sia per via sistemica che attraverso iniezioni nell’occhio.

I risultati dello studio sono stati pubblicati online in Proceedings of the National Academy of Sciences il 2 gennaio.

Il nervo ottico, che trasporta informazioni visive dall’occhio al cervello, è costituito da assoni sporgenti da neuroni retinici noti come cellule gangliari. Normalmente, quando il nervo ottico è danneggiato, queste cellule muoiono, ma ciò che le uccide effettivamente non è noto.

“Almeno 200 studi  hanno cercato di capire che cosa porta queste cellule alla morte”, dice Larry Benowitz, del Centro di Neurobiologia e  Dipartimento di Neurochirurgia presso il Boston Children’s Hospital e co-autore senior dell’articolo . “E anche se sopravvivono, di solito non possono ricreare le loro connessioni”.

Paul Rosenberg, co-autore senior dello studio,del Kirby Center e Dipartimento di Neurologia, che aveva studiato il ruolo dello zinco nella morte cellulare, ha suggerito di indagare il ruolo dello zinco nella retina, la parte dell’occhio che riceve, elabora e invia al cervello i segnali visivi. Il suo laboratorio e il laboratorio di Benowitz hanno iniziato a collaborare nel 2010, uno sforzo guidato da Yiqing Li, primo autore dell’ articolo.

Lo zinco è essenziale per molte funzioni cellulari. In molti neuroni, lo zinco è custodito in piccole vescicole nelle sinapsi, insieme ai neurotrasmettitori che queste cellule utilizzano per comunicare con altre cellule. Il rilascio di zinco è strettamente controllato, perché livelli elevati sono tossici per le cellule.

In esperimenti sui topi, i ricercatori hanno osservato un sorprendente aumento dei livelli di zinco dopo la lesione al nervo ottico-non nelle cellule gangliaridanneggiate della retina, ma nelle cellule che comunicano con esse, interneuroni conosciuti come cellule amacrine. Questo picco di zinco è avvenuto nel giro di un’ora dopo l’infortunio. Due o tre giorni dopo, lo zinco si è trasferito nelle cellule gangliari della retina e solo allora le cellule hanno cominciato a morire.

( Vedi anche:L’assunzione di soli 4 mg in più al giorno di zinco favorisce la salute cellulare).

Promuovere la sopravvivenza e la rigenerazione

Lo zinco è stato precedentemente collegato alla morte cellulare e questo è il primo studio a dimostrare che il target dello zinco è in grado di proteggere i neuroni danneggiati negli occhi e aiuta a rigenerare gli assoni nel nervo ottico ed tra i primi studi a dimostrare gli effetti del target dello zinco in un modello animale vivo.

“Quando abbiamo usato gli agenti chelanti dello zinco abbiamo salvato la sopravvivenza, forse a tempo inedeterminato, di circa il 40 per cento delle cellule danneggiate”, dice Benowitz. “Fattori di crescita e fattori di sopravvivenza hanno solo un effetto transitorio, ma in realtà non interrompono il processo di morte cellulare. Se si raggiunge il giusto dosaggio dei chelanti dello zinco con la somministrazione continua, si potrebbe salvare almeno la metà delle cellule gangliari retiniche”.

I ricercatori hanno anche osservato una sostanziale rigenerazione degli assoni: centinaia di assoni estesi ben oltre il sito di lesione del nervo sono stati rigenerati rispetto ad appena una manciata nei topi non trattati. La rigenerazione è ulteriormente migliorata quando i chelanti sono stati combinati con la delezione del gene PTEN per diminuire l’inibizione della crescita naturale.

Oltre alla chelazione, Benowitz, Rosenberg e Li hanno testato diversi altri modi genetici e farmacologici per prevenire l’ingresso dello zinco nelle cellule gangliari della retina. Questi metodi hanno anche aumentato la sopravvivenza delle cellule. “Tutto quello che bisogna fare  è evitare che lo zinco possa passare attraverso la sinapsi nelle cellule gangliari, per salvare il nervo ottico dopo un infortunio”, spiega Li.

Possibilità terapeutiche

I ricercatori fanno notare che la chelazione dello zinco può essere efficace anche se gli agenti chelanti non vengono consegnati subito dopo l’infortunio. Essi hanno osservato che la sopravvivenza delle cellule e la rigenerazione degli assoni sono risultate significative anche se il trattamento è stato ritardato di cinque giorni dopo la lesione.

“Anche se i vari gruppi di ricerca hanno trovato il modo per indurre la rigenerazione, in genere si tratta di alterare l’espressione genica prima o subito dopo l’infortunio”, dice Rosenberg. “Capire che lo zinco è la causa del blocco della rigenerazione nervosa ci ha permesso di elaborare approcci che potrebbero essere utilizzati anche dopo l’infortunio”.

I riiceractori sperano di sviluppare una formulazione a lento rilascio di agenti chelanti lo zinco per permettere ai pazienti di ricevere una singola iniezione nell’occhio.

Benowitz, Rosenberg e Li sono interessati ad esplorare come lo zinco provoca la rigenerazione delle cellule morte e come invece la blocca.

Zinco: il nuovo calcio?

Questo è il primo studio a dimostrare il ruolo di zinco nella lesione del nervo ottico, ma lo zinco ha un ruolo anche nell’ ictus ed è implicato nella malattia di Alzheimer e nella Sclerosi laterale amiotrofica.

“Molto poco si sa circa il ruolo di zinco nel sistema nervoso sano o sul suo ruolo nella lesione cerebrale, anche se attraverso il lavoro di molti gruppi in tutto il mondo, stiamo cominciando ad apprezzare le sue funzioni”, dice Rosenberg. ” Tutti noi pensiamo al calcio comeal regolatore master della salute e della malattia. Pensiamo che lo zinco potrà condividere quel ruolo nel 21 ° secolo”.

Fonte: Eurekalert

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