Telomeri difettosi collegati a diverse malattie tra cui molti tipi di cancro

 Immagine: A) Shelterin recluta proteine ​​accessorie ai telomeri che facilitano il complesso processo di copia dei telomeri e manutenzione, associati con la moltiplicazione delle cellule. B) Immagini rappresentative dei cromosomi in metafase delle cellule con telomeri funzionali (in alto) e telomeri disfunzionali che si traducono in fusioni cromosomiche (in basso). Credit: CNIO

Lo studio dei telomeri, le strutture che proteggono le estremità dei cromosomi, è diventato una questione chiave per la biologia. Negli ultimi anni i ricercatori hanno confermato che i telomeri  non solo hanno una relazione con l’invecchiamento, ma hanno anche scoperto che i telomeri difettosi sembrano essere collegati a diverse malattie, tra cui molti tipi di cancro.

La recensione pubblicata da Paula Martínez e María Blasco del CNIO, (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) a Madrid, in Trends in Biochemical Sciences,sottolinea l’importanza di studiare queste strutture per migliorare la diagnosi e sviluppare possibili trattamenti per molte malattie. I telomeri, a parere di questi ricercatori, diventeranno sempre più importanti negli studi clinici.

I cromosomi, in ogni singola cellula sono costituiti da DNA con una sorta di cappuccio protettivo al termine di ogni filamento. Senza questo cappuccio protettivo, i filamenti di DNA potrebbero chimicamente creare legami con altri filamenti, cioè i cromosomi potrebbero fondersi e questo sarebbe letale per la cellula.

Le strutture che impediscono questa catastrofe, sono i telomeri. Essi sono stati scoperti nel 1930, ma sono trascorsi decenni prima che qualcuno decidesse di studiarli in modo approfondito. I biologi sono spesso rimasti sorpresi dalla loro complessità e dal sorprendente e inaspettato loro significato per la salute.

“La biologia dei telomeri è estremamente complessa e più scopriamo e più ci rendiamo conto di quello che rimane da scoprire”, dice Paula Martínez del CNIO Group.”Quello che mi sorprende di più è il numero elevato di fattori che sono essenziali per la conservazione dei telomeri e, soprattutto, il coordinamento preciso che è necessario tra loro”.

Il fatto che i telomeri sono stati strettamente conservati per tutto l’albero evolutivo -in maggioranza eucarioti: vertebrati, piante e organismi unicellulari- indica la loro importanza. Oltre a prevenire la fusione dei cromosomi, sono necessari  per prevenire la perdita di informazioni genetiche ogni volta che una cellula si divide. I telomeri sono costituiti da una sequenza di DNA che non contiene geni e che si ripete numerose volte- negli esseri umani e altre specie, nella sequenza TTAGGG: le lettere corrispondono a tre dei blocchi che compongono il DNA: timina, adenina e guanina.

Di conseguenza, l’accorciamento del DNA con ogni divisione non è significativo. Almeno non fino al raggiungimento di un certo limite. Quando i telomeri diventano troppo corti, compaiono i problemi connessi con l’invecchiamento: le cellule raggiungono un punto in cui interpretano i telomeri criticamente corti come danni irreparabili e reagiscono non più con la divisione, ma impedendo al tessuto di rigenerarsi.

Questo accade nelle cellule sane, ma non nelle cellule tumorali. Vi è un enzima, la telomerasi, che è capace di allungare i telomeri, nuovamente. Questo enzima non è presente nella maggior parte delle cellule di un organismo adulto, ma è attivo nelle cellule tumorali. Per riparare i telomeri, la telomerasi permette alle cellule tumorali di proliferare e diventare praticamente immortali.

Questo link tra invecchiamento e cancro, ha portato allo studio intenso di strategie basate sui telomeri, per combattere il cancro e le malattie associate con l’invecchiamento. Il gruppo di Blasco ha recentemente dimostrato che è possibile rendere le cellule tumorali mortali, agendo sui telomeri.

La descrizione di cui sopra, sui telomeri, è tuttavia una versione semplificata della storia. Oggi sappiamo che esiste una struttura di protezione che avvolge il DNA telomerico, composta di sei proteine ​​note come shelterins, che sono fondamentali. Un’ altra più recente scoperta è che ci sono proteine ​​che, pur non essendo di per sé nei telomeri, interagiscono con i telomeri in momenti specifici per consentire loro di svolgere alcune funzioni.

Ad esempio, queste proteine ​​consentono ai telomeri di rilassarsi perché, la sequenza ripetuta nei telomeri, TTAGGG, termina in un singolo filamento di DNA che si curva formando un anello e si collega al filamento originale della doppia catena formando una catena tripla”, dice Martínez. “Si possono formare strutture di fino a quattro catene”.

Quando una cellula si divide, i telomeri sono anche replicati. Ciò implica che il ciclo finale deve distendersi e poi formarsi di nuovo. Tale processo contribuisce anche all’ accorciamento dei telomeri e ora si sa che alcune  shelterins nonché altre proteine ​​associate che interagiscono con telomeri, sono elementi chiave in questo processo.

SINDROMI TELOMERICHE

Secondo Martínez, ” Vi sono ora più prove sul rapporto tra la manutenzione dei telomeri e diverse malattie. Sindromi telomerche o telomeropatie, sono state identificate in pazienti con mutazioni dell’enzima telomerasi. Questo gruppo include, per esempio, la fibrosi polmonare e problemi legati al malfunzionamento del midollo osseo. È stata anche trovata una relazione diretta tra le disfunzioni dei telomeri e molti tipi di cancro. Più di recente, abbiamo anche trovato che le mutazioni delle proteine ​​che proteggono il DNA telomerico,le shelterins e quelle che interagiscono con i telomeri, sono collegate a diverse malattie, come discheratosi congenita, la sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson o sindrome Revesz.

“Queste scoperte sottolineano la pletora di componenti e percorsi che controllano le funzioni dei telomeri”, scrivono nel documento gli autori. “In futuro, la ricerca porterà alla luce i fattori ancora sconosciuti in grado di migliorare la nostra comprensione dei meccanismi che regolano il cancro e sindromi legate all’ accorciamento dei telomeri. Speriamo che questa conoscenza possa essere trasferita nella clinica, al fine di migliorare la diagnosi e trattamento delle malattie “.

Fonte:

1. Paula Martínez, Maria A. Blasco. Replicating through telomeres: a means to an end. Trends in Biochemical Sciences, 2015; DOI:10.1016/j.tibs.2015.06.003