Scoperto il legame tra il trattamento dell’ HIV e la degenerazione neuronale

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Immagine: ll trattamento con farmaci antiretrovirali ha aumentato i livelli di proteina precursore dell’amiloide APP (in verde)  nel cervello dei macachi con SIV, un virus simile all’HIV, mostrando che i farmaci hanno causato un danno ai neuroni indipendente dal virus.

I farmaci antiretrovirali hanno migliorato la vita di molti pazienti affetti da HIV, ma possono avere effetti collaterali significativi.

Diverse ricerche hanno dimostrato che questi farmaci contribuiscono allo sviluppo di disturbi neurocognitivi HIV-associati che possono manifestarsi con dimenticanza, confusione e disturbi comportamentali. Tuttavia, una spiegazione di come i farmaci antiretrovirali agiscono negativamente sul cervello è ancora insufficiente.

I ricercatori della University of Pennsylvania hanno ora individuato alcuni dei responsabili del danno neuronale. Il loro lavoro suggerisce che alcuni inibitori della proteasi, tra i farmaci più efficaci per il trattamento dell’ HIV, portano alla produzione del peptide beta-amiloide spesso associato con la malattia di Alzheimer. I farmaci inducono un aumento dei livelli di un enzima che scinde la proteina precursore amiloide APP, per produrre beta amiloide che è responsabile del danno ai neuroni.

( Vedi anche:Identificato un potente anticorpo che neutralizza quasi tutti i ceppi di HIV).

In particolare, inibendo questo enzima, chiamato BACE1, le cellule del cervello umano e dei roditori sono state protette dal danno causato dal trattamento, suggerendo che il target di questo percorso con un nuovo farmaco potrebbe ridurre al minimo i danni ai neuroni nei pazienti trattati con terapie antiretrovirali.

“Gli inibitori della proteasi sono efficaci terapie antivirali, ma hanno effetti tossici intrinseci”, ha detto Kelly Jordan-Sciutto, Presidente e Prof. della Penn School of Dental Medicine’s Department of Pathology e autore senior dello studio. “I nostri risultati possono indurci a ripensare il modo in cui stiamo usando questi farmaci e anche prendere in considerazione lo sviluppo di una terapia aggiuntiva per ridurre alcuni di questi effetti negativi”.

Lo studio appare nell’ American Journal of Pathology .

Gli inibitori della proteasi come Ritonavir e Saquinavir sono una parte fondamentale del cocktail di farmaci che hanno ridotto la mortalità delle persone con infezione da HIV del 50 per cento. Qesti inibitori della proteasi agiscono bloccando gli enzimi virali necessari per la creazione di particelle infettive che permettono al virus di diffondersi attraverso il corpo.

Precedenti indagini da parte del team di Jordan-Sciutto hanno suggerito, tuttavia, che gli inibitori della proteasi possono avere effetti tossici sul sistema nervoso centrale. Uno studio, per esempio, ha dimostrato che essi innescano l’attivazione di vie di risposta allo stress, compreso lo stress ossidativo e un processo chiamato ” unfolded-protein response o UPR” o ” risposta a proteine mal ripiegate” che è  una risposta allo stress cellulare correlata al reticolo endoplasmatico che causa l’arresto nella traduzione delle proteine, una risposta che quando è cronicamente attivata, può portare a danni cellulari o alla morte cellulare.

 Anche dopo questi studi, non era chiaro se UPR osservata nei pazienti HIV era indotta principalmente dal virus o del trattamento e quali molecole erano da essa mediate. Inoltre, i ricercatori sono stati incuriositi dai risultati di un collega e coautore dello studio, Robert Vassar della Northwestern University, che hanno dimostrato che lo stress indotto da UPR ha portato all’ attivazione di BACE1 o beta sincreatasi 1, un enzima cruciale noto per essere presente in quantità elevata nel cervello con Alzheimer ad insorgenza sporadica (AD).” Il nostro studio è emerso da queste tre linee di prove convergenti”, ha detto Jordan-Sciutto. “Sapevamo che UPR è attivo nei pazienti con HIV sia durante la terapia antiretrovirale che dopo e che nonostante la terapia antiretrovirale, il deterioramento cognitivo persisteva in questi pazienti. Inoltre, sapevamo che l’attivazione di UPR porta ad un aumento dei livelli di BACE1”.

Per determinare se e il danno neuronale nasce dal trattamento farmacologico e per accertare il ruolo di BACE1, il team ha studiato gli effetti degli inibitori della proteasi in due modelli animali, quindi sondato il meccanismo d’azione nelle cellule in coltura.

In primo luogo, per confermare che i farmaci stessi, e non la sottostante infezione da HIV, erano responsabili del danno neuronale, i ricercatori hanno esaminato una popolazione di macachi, alcuni dei quali avevano un’infezione da SIV, un retrovirus molto simile al virus HIV che colpisce i primati non umani. I ricercatori hanno scoperto che gli animali SIV-positivi che erano stati trattati avevano una maggiore espressione di APP nei loro neuroni, un segno di danni, così come un aumento di BACE1, rispetto agli animali non trattati.

Essi hanno inoltre confermato che i farmaci erano responsabili di questi cambiamenti con la somministrazione di Ritonavir e Saquinavir a topi adulti sani. Anche in questo caso, hanno osservato un aumento singificativo di BACE1.

Per quanto riguarda le cellule in coltura, i ricercatori hanno scoperto che la somministrazione di Ritonavir o Saquinavir a dosi equivalenti a quelle osservate nel sangue degli esseri umani trattati, ha portato ad aumenti drammatici dei marcatori molecolari associati con UPR così come all’aumento dell’espressione di BACE1. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che l’aumento di BACE1 ha portato direttamente a un aumento della trasformazione di APP. L’applicazione di un inibitore di BACE1 sulle cellule cerebrali di ratto in cultura, ha impedito il danno che il trattamento Ritonavir altrimenti avrebbe indotto.

“Mettere questi nuovi dati insieme ai nostri precedenti risultati sullo stress ossidativo, dimostra che i farmaci antiretrovirali innescano lo stress ossidativo che danneggia le proteine ed induce la risposta UPR“, ha dichiarato Cagla Akay Espinoza, un ricercatore del laboratorio di Jordan-Sciutto e coautore dello studio. “Il virus provoca uno stress, ma i farmaci causano ulteriore stress e danni ai neuroni, in parte determinato dall’aumento di  BACE1 che porta alla trasformazione a valle della proteina precursore dell’amiloide”.

Una serie finale di esperimenti ha dimostrato che un enzima chiamato Perk, uno dei principali attori in UPR, ha contribuito a mediare l’aumento dell’espressione BACE1 nei neuroni attivati da inibitori della proteasi.

“Siamo molto interessati al ruolo di PERK in questo processo”, ha detto Jordan-Sciutto. ” Il target Perk e / o BACE1, potrebbe aiutare a contribuire ad un approccio terapeutico per il trattamento di disturbi cognitivi associati ai farmaci”.

I nuovi risultati aprono una serie di strade per la ricerca futura. Il team vorrebbe esplorare se questo percorso di danno neuronale si applica ad altri farmaci anti-HIV. Inoltre, data la connessione tra beta-amiloide, APP e il morbo di Alzheimer, il team è curioso di saperne di più su come questi peptidi contribuiscono ai disordini osservati sia nei pazienti HIV che in quelli con Alzheimer.

Fonte:  University of Pennsylvania

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