Nuovo obiettivo farmacologico per la malattia infiammatoria

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I ricercatori hanno dimostrato che il recettore RAGE aiuta a regolare un percorso chiave di segnalazione nota per promuovere sia l’infiammazione acuta che cronica nella malattia infiammatoria.

Il recettore RAGE è un una molecola di superficie appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline. RAGE si distingue da altri recettori per il carattere multi-ligando che gli consente di interagire con molecole diverse implicate nell’omeostasi, nello sviluppo e nell’infiammazione. In particolare, sono stati identificati come ligandi di RAGE i prodotti finali della glicazione avanzata (AGE), le S100-calgranuline, il peptide b-amiloide (Ab) le anfoterine. Il legame di RAGE ai suoi ligandi non accelera la loro clearance o degradazione, al contrario dà inizio ad un periodo di sostenuta attivazione cellulare, mediata da un meccanismo di trasduzione del segnale recettore-dipendente, che può infine sfociare in attivazione cellulare cronica e danno tessutale.
Il gene RAGE nell’uomo è localizzato sul cromosoma 6, all’interno della classe III di HLA, in prossimità della zona di giunzione con la classe II.
È noto che il gene RAGE viene trascritto a bassi livelli in numerosi tipi cellulari quali linfociti, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, fagociti mononucleati, neuroni, miociti cardiaci, epatociti, cellule dei gangli bipolari della retina. Tuttavia, in presenza dei suoi ligandi, la stimolazione cellulare mediata da RAGE determina un’aumentata espressione del recettore stesso; si viene così a delineare un “feedback loop” positivo, in cui l’interazione ligando-recettore incrementa l’espressione del recettore stesso a livello di membrana, amplificando in tal modo l’attivazione cellulare indotta da RAGE. Questa situazione è l’opposto di quel che avviene con altri recettori, ad esempio il recettore per le LDL, dove aumentati livelli di ligando determinano una diminuzione di espressione del recettore.

I farmaci che hanno come obiettivo RAGE potrebbero essere utilizzati per il trattamento di una vasta gamma di malattie infiammatorie come l’asma, infezioni, aterosclerosi e l’artrite, come descritto in un articolo pubblicato in DNA and Cell Biology.

Nell’articolo “Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) Regulates Leukotriene B4 Receptor 1 Signaling”, gli autori Takako Ichiki Tomoaki Koga e Takehiko Yokomizo della Juntendo University School of Medicine a Tokyo e Kumamoto Università, Kumamoto, in Giappone, rivelano come RAGE si lega al recettore dei leucotrieni B4 1 (BLT1).

( La parola leucotrieni deriva da “leuko” (globuli bianchi) e da “trieni” (tre doppi legami). Essi comprendono una famiglia di prodotti lungo la via della 5-lipossigenasi durante il metabolismo dell’acido arachidonico ). Questa interazione modifica la segnalazione LTB4-BLT1, che modula la risposta infiammatoria attraverso i suoi effetti sulla migrazione cellulare. (LTB4: il leucotriene B4 è il prodotto dell’azione leucotriene A4 idrolasi sul leucotriene A4; è un potente chemioattrativo e attivatore leucocitario).

“RAGE è una molecola “allarme” che segnala una serie di potenziali rischi e sfide. E’ indotta da condizioni infiammatorie o malattie e promuove sempre più infiammazione”,  dice Carol Shoshkes Reiss, Editor-in-Chief di ” DNA and Cell Biology ” e Prof.ssa presso il Departments of Biology and Neural Science, and Global Public Health alla New York University, NY.

“Con lo sviluppo di nuovi farmaci per bloccare l’interazione di RAGE con il suo recettore, in futuro ci potranno essere trattamenti per alcuni aspetti di queste malattie infiammatorie”.

Fonte: Eurekalert

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