Nuovo bersaglio terapeutico per la malattia infiammatoria intestinale

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Immagine: EZH2 risulta aumentata nell’intestino PKC λ / ι carente. Credit: Yuki Nakanishi, MD

Una ricerca condotta dal Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), ha identificato un nuovo bersaglio promettente per lo sviluppo di futuri farmaci per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale (IBD)Lo studio, pubblicato oggi in Cell Reports, suggerisce anche che un’altra proteina, la proteina chinasi C (PKC) λ / ι, può servire come un biomarker della gravità della malattia infiammatoria intestinale.

“L’intestino è protetto da cellule specializzate, cellule chiamate Paneth, che secernono peptidi antimicrobici”, ha spiegato Jorge Moscat, Vice Direttore e Prof. presso NCI-Cancer Center e autore senior dell’articolo. “Abbiamo scoperto che la produzione di normali livelli di Paneth richiede PKC λ / ι, e che la quantità di PKC λ / ι diminuisce nei casi più gravi di IBD. Abbiamo anche scoperto un modo per prevenire la perdita di cellule Paneth attraverso l’inibizione di una proteina chiamata EZH2, una nuova strategia terapeutica per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale”.

IBD, che comprende il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, colpisce 1,4 milioni di persone negli Stati Uniti. Queste condizioni croniche sono spesso debilitanti e possono causare imprevedibile dolore addominale e diarrea. Poichè i farmaci attuali aiutano solo a controllare i sintomi e non la malattia di base, il 70% dei pazienti Crohn e il 30% di quelli con colite ulcerosa devono infine sottoporsi ad intervento chirurgico. Inoltre, IBD aumenta il rischio di cancro intestinale di ben il 60%.

“Abbiamo anche esaminato l’effetto di PKC λ / ι sulla formazione di tumori”, ha detto Maria Diaz-Meco, Ph.D., Prof.ssa del Cancer Center e co-autore dell’articolo. “A differenza di alcuni studi precedenti che indicano che PKC λ / ι potrebbe favorire lo sviluppo del cancro, dimostriamo che nell’intestino, PKC λ / ι svolge un ruolo protettivo“.

“Abbiamo inattivato il gene PKC λ / ι  nell’intestino dei topi è questo ha portato i topi ad avere pochissime cellule Paneth”, ha aggiunto Diaz-Meco. “Senza le cellule Paneth, l’intestino è più suscettibile alle infiltrazioni batteriche che possono portare a infiammazione. Dal momento che l’infiammazione favorisce il cancro, ha senso che PKC λ / ι è un soppressore del tumore in questo ambiente”.

Per trovare un modo per aumentare il numero di cellule Paneth ed eventualmente trattare IBD, i ricercatori hanno cercato di scoprire la causaq del deficit in queste cellule protettrici. Il collegamento chiave era l’ iperattiva di EZH2 che disattiva i geni necessari per generare cellule Paneth.

“Abbiamo utilizzato un modello in vitro di ‘ mini- intestino ‘ cresciuto in una piastra di Petri per dimostrare che il blocco di EZH2 aiuta a riportare il numero di cellule Paneth alla normalità”, ha detto Yuki Nakanishi, borsista post-dottorato nel laboratorio di Moscat / Diaz-Meco e autore principale del lavoro. “Questo dimostra che l’inibizione di EZH2 potrebbe rallentare la progressione della IBD”.

È importante sottolineare che il team di ricerca ha verificato la rilevanza delle loro scoperte in campioni di biopsia intestinale da 30 pazienti con malattia di Crohn ed ha scoperto che la progressione della malattia è correlata con più bassi bassi livelli di PKC λ / ι.

“Inibitori EZH2 sono attualmente in fase di sviluppo da parte dell’industria farmaceutica per il trattamento di alcuni tipi di tumore e per questo potrebbero essere testati per la malattia infiammatoria intestinale relativamente presto”, ha detto Moscat. “Ma in primo luogo, abbiamo bisogno di studi  preclinici per verificare se gli inibitori EZH2 bloccano la progressione della malattia”.

Fonte: Cell Reports

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